브래케팅(Bracketing) 및 매트릭스(Matrixing) 접근법의 차이는 무엇인가?
안정성 시험(Stability Study) 수행 시, 브래케팅(Bracketing)과 매트릭스(Matrixing) 전략은 과학적으로 타당하고 규제 요건에 따라 문서화되는 경우, 결과의 신뢰성을 훼손하지 않으면서 시험 부담을 줄일 수 있는 방법이다.
ICH Q1A(R2)에 따른 정의
두 개념의 핵심 근거는 ICH Q1A(R2: 신약 원료 및 완제의 안정성 시험 가이드라인)에 명시되어 있으며, 다음과 같이 정의된다.
여러 함량이 시험 대상인 경우, 각 함량이 동일하거나 조성이 매우 유사한 경우에 브래케팅이 적용될 수 있다. 예를 들어, 동일한 기본 과립으로부터 서로 다른 압축 중량으로 제조된 정제나, 동일한 조성의 분말을 다른 충전 중량으로 다양한 크기의 캡슐에 충전한 캡슐 제형 등이 이에 해당한다.
또한 브래케팅은 동일한 용기·밀폐 시스템 내에서 용기 크기나 충전량이 다른 경우에도 적용이 가능하다.
매트릭스 접근법은 안정성 시험 설계를 구성할 때, 모든 설계 인자 조합에 대한 전체 시료 중 일부 하위집합만을 특정 시점에서 시험하도록 하는 방법을 말한다. 이후의 시험 시점에서는 또 다른 하위집합의 시료가 시험에 사용된다.
이 설계는 각 시점에서 시험된 하위집합의 안정성 결과가 전체 시료군의 안정성을 대표한다고 가정한다.
동일한 완제의약품 내에서의 차이는 예를 들어 서로 다른 제조번호, 함량, 동일한 용기·밀폐 시스템 내의 다양한 용기 크기, 그리고 경우에 따라 서로 다른 용기·밀폐 시스템 등을 포함할 수 있다.
요약하면, 브래케팅은 제품군 중 가장 높은 함량과 가장 낮은 함량, 가장 큰 포장 단위와 가장 작은 포장 단위 등 극단값에 해당하는 시료만을 시험하는 설계 전략이다. 이 접근법은 중간 수준의 안정성이 시험된 극단값의 안정성으로 대표될 수 있다는 가정에 기반한다.
반면 매트릭스 접근법은 특정 시점에서 전체 시료 조합 중 일부만을 선택하여 시험하는 방식이다. 이때 시료는 전체 시험 기간 동안 모든 조합이 최소 한 번 이상 시험될 수 있도록 선정된다. 매트릭스 접근법은 배치 수, 용기 유형, 충전량 등 변수가 많은 제품에 특히 적합하다.
ICH Q1D 와 Q1E
브래케팅과 매트릭스 접근법의 안정성 시험 적용에 대한 보다 구체적인 지침은 ICH Q1D 「Bracketing and Matrixing designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products」에 제시되어 있다. 이 가이드라인은 예시 표 형태의 설계안을 포함하고 있으며, 안정성 시험 계획 수립 시 고려해야 할 주요 사항을 다루고 있다.
또한, 축소 설계(reduced design)가 허용될 수 있는 조건, 통계적 고려사항, 그리고 기존의 전체 설계(full design)를 적용해야 하는 상황에 대해서도 구체적으로 명시하고 있다.
또한 ICH Q1E 「Evaluation of Stability Data」는 안정성 자료의 통계적 평가에 관한 지침을 제공한다. 이 가이드라인은 브래케팅 또는 매트릭스 설계를 통해 얻은 데이터가 제품의 사용기한(shelf life)을 설정하기에 충분한지를 평가하는 데 특히 중요하다.
과학적 전제조건
브래케팅과 매트릭스 접근법은 모두 그 기본 가정이 기존의 데이터로 입증되거나, 위험평가의 일환으로 충분히 과학적으로 정당화되어야 한다. 특히 과학적 근거 없이 이러한 설계를 적용해서는 안 된다.
시료의 선정 및 시험 전략은 명확하게 문서화되어야 하며, 과학적 타당성이 확보되어야 한다. 이는 두 접근법이 하나의 설계 내에서 병행 적용되는 경우에는 더욱 중요하다.
ICH Q1D에 따르면,
이는 안정성 자료의 변동성이 매트릭스 접근법 적용 여부를 결정하는 데 중요한 요소임을 명확히 보여준다. 데이터의 변동성이 낮은 경우에만 전체 시험을 축소하는 것이 합리적이며, 변동성이 큰 경우에는 시험하지 않은 조합에서 분해 과정이나 경향이 발견되지 않을 위험이 증가한다.
브래케팅 역시 모든 상황에 적용 가능한 것은 아니다. 시험된 시료가 실제 극단값을 명확히 대표해야 하며, 예를 들어 약물 함량, 충전량, 용기 크기와 같은 측면에서 극단값을 반영해야 한다. 그렇지 않으면 중간 수준 구성에서 발생할 수 있는 중요한 안정성 문제를 놓칠 위험이 있다.
