Contamination Control Strategies In Low Bioburden Biologic Drug Substance Manufacturing
최근 개정된 Annex 1에서는 오염 관리 전략(Contamination Control Strategy, CCS)이라는 개념이 도입되었다. 이는 다음과 같이 정의된다.
“현재의 제품 및 공정 이해를 바탕으로 미생물, 엔도톡신/발열원, 입자를 관리하기 위해 계획된 일련의 관리 체계로서, 공정 성능과 제품 품질을 보증하는 전략이다. 이 관리에는 원료의약품, 부형제 및 완제의약품 원자재와 구성요소, 시설 및 설비 운전 조건, 공정 중 관리, 완제품 규격, 그리고 관련 모니터링 및 관리 방법과 빈도에 관한 파라미터와 특성이 포함될 수 있다.”
그러나 많은 사업장에서는 “관리 전략(control strategy)”이라는 용어를 보다 좁게 정의하여, 공정 성능 지표 또는 CQA에 영향을 미치는 온도, pH와 같은 단위공정의 핵심 공정 파라미터 중심의 “파라미터 관리(parametric controls)”로 이해해 온 경우가 많다.
CQA에 미생물, 입자, 엔도톡신 요소가 포함되어 있었을 수는 있으나, 이들이 전체적인(holistic) 관점에서 평가의 일부로 고려되지 않았던 경우도 많았다.
그렇다면 제조사는 비무균(non-sterile) 환경, 특히 Low Bioburden 생물의약품 원료의약품 제조소에서 CCS를 어떻게 적용해야 할까?
또한 최신 Annex 1 요구사항을 완전히 반영하지 못한 상태일 수 있는 기존 시설에 대해 CCS는 어떻게 접근해야 할까?
무균 시설을 위한 CCS 구조 및 작성 방법(예: ECA 오염 관리 전략 태스크포스의 How to Develop and Document a Contamination Control Strategy)과 비무균 및 Low Bioburden 생물의약품 원료의약품을 위한 자료(예: PDA TR90: Contamination Control Strategy Development)에 대해서는 이미 많은 문헌이 발표되어 있다.
기존에 발표된 문서들은 Low Bioburden 원료의약품 제조소에 맞게 적용될 수 있다. 다만, 본 기사에서는 Annex 1의 요구사항을 어떻게 해석하고 적용할 수 있는지에 대한 산업계의 이해를 보다 명확히 하고자 한다.
Quality Risk Management
Low Bioburden 생물의약품 원료의약품 제조소에서 CCS를 수립할 때는 ICH Q9에 명시된 품질 위험 관리 원칙을 따르는 것이 중요하다.
무균 CCS의 일부 요소는 Low Bioburden 제조소에서는 필요하지 않을 수 있다. 반면, 포유동물 세포 배양 유래 제품의 바이러스 오염 위험 요인과 같이 Low Bioburden 생물의약품 원료의약품에 특화된 위험이 존재할 수도 있다.
CCS 수립 과정에서는 잠재적 위험을 식별하고, 가능한 관리 및 저감 방안을 평가하며, 이러한 관리 및 저감 조치의 효과를 어떻게 시험(test), 관리(control), 모니터링(monitoring)할 것인지를 명확히 해야 한다. CCS에서는 관리(control)와 모니터링(monitoring)을 구분해야 한다.
허용 기준은 제품 무균성을 요구하는 경우보다 덜 엄격할 수 있으나, 오염을 최소화한다는 핵심 목표는 무균 및 비무균 영역 모두에서 동일하다.
따라서 해당 분야의 전문가들은 위험 분석 시 형식성과 엄격성의 수준을 적절히 고려해야 한다. 위험이나 복잡성이 큰 경우에는 보다 엄격한 품질 위험 관리 도구를 적용하고, 위험이나 복잡성이 낮은 경우에는 보다 단순한 도구를 적용할 수 있다.
또한 Low Bioburden 생물의약품 원료의약품 제조에서는 공정 조건 자체가 가지는 내재적 특성을 활용하여 오염 위험을 최소화할 수도 있다.
Contamination Control Strategy Development Process
CCS는 위험 평가를 중심으로 하는 5단계 프로세스이며, 지속적인 평가가 핵심이다.
초기 위험 평가는 대상 구역, 시설(사이트) 또는 공정에 대해 수행되며, 이후 정기적인 검토 및 업데이트를 통해 CCS에 반영되어야 한다.
1. 잠재적 오염 유형 및 오염원 식별
제조되는 제품 유형, 제조 공정, 포장, 보관, 취급, 설비, 인력, 사용 자재를 기반으로 한다.
엔지니어링, 기술, 품질 등 부서 간 전문가가 참여한 철저한 위험 평가를 통해 수행해야 한다.
2. 오염 예방을 위한 관리 조치 정의
(기존 시설 또는 신규 시설/리모델링 시 적용 예정 조치 포함)
예: 설비 세척 절차, 특정 공정을 위한 전용 구역 사용, 작업자 위생 및 가운 착용 절차 수립 등.
3. 적용 가능한 검출(detection) 조치 정의
오염이 신속하게 검출되고 대응될 수 있도록 모니터링 절차와 명확히 연계해야 한다.
일상적인 시험뿐 아니라 특정 사건 또는 우려 사항 발생 시 수행되는 시험도 포함해야 한다.
4. CCS 문서화
위험 평가 및 요약된 관리 조치와 관련된 표준작업절차(SOP)와 명확히 연결되도록 문서화한다.
모니터링 기록 및 관련 데이터는 보관하고, 검토가 용이하도록 접근성을 확보해야 한다.
5. 정기적인 검토 및 최신 상태 유지
제조 공정 설비, 지원 설비(세척, HVAC, 클린장비 등) 또는 자재 변경 시 CCS에 미치는 영향을 평가하고 필요 시 업데이트해야 한다.
변경 평가를 수행하기 위한 명확한 프로세스가 필요하며, 개별 변경뿐 아니라 일정 주기로 누적된 변경의 총체적 영향도 검토해야 한다.
Document Structure
CCS는 단일의 종합 문서로 작성되어야 하며, 관리 전략의 다양한 측면을 설명하는 세부 절차 및 정책 문서와 연결되는 요약 문서 형태가 될 수 있다.
여러 건물, 라인, 제품을 보유한 제조소의 경우, 여러 개의 CCS를 작성할지, 또는 보다 복잡한 단일 CCS를 작성할지를 신중히 검토해야 한다.
사이트 마스터 CCS를 두고, 구역별 또는 제품별 CCS를 병행하는 방식이 유용할 수 있다.
이 경우 공통 영역은 사이트 수준에서 관리하고, 구역/제품별 CCS는 설계, 실행, 지속적 관리 등 해당 영역 또는 제품에 특화된 오염 관리 요소에 집중할 수 있다.
Annex 1에 따르면 CCS에서 고려해야 할 요소에는 다음이 포함된다.
• 제품 공정 유형 및 운영 원칙
• 플랜트 및 공정 설계(관련 문서 포함)
• 건물 및 설비
• 인원
• 유틸리티(물, 순수 증기, 가스)
그러나 이러한 요소들은 Annex 1의 적용 범위와 일치해야 하며, 제조소가 적용 및 준수하기로 선정한 조항을 명확히 참조해야 한다.
또한 USP <1115> 비무균 원료의약품 및 제품의 바이오버든 관리는 비무균 제품의 바이오버든에 기여하는 요인을 도식으로 제시하고 있으며, 원료의약품 제조에서의 미생물 관리에 대한 내용도 포함하고 있다.
Figure 1: Factors that contribute to non-sterile product bioburden from USP <1115>
Document Controls
CCS는 회사의 표준 문서 관리 시스템에 포함되어 정기적인 검토, 승인 및 개정 절차를 통해 관리된다. 다른 문서를 인용할 때는 버전 번호 대신 문서명으로 참조하여 불필요한 잦은 개정을 최소화하는 것이 바람직하다.
특히 도입 초기에는 CCS 개정이 빈번할 수 있다. 변경 관리나 일탈, CAPA로 인한 변경을 포함하여 모든 변경 사항에 대해 오염 관리의 효과성을 평가해야 한다. CCS는 제조소에서 적절하다고 판단한 주기로 검토되어야 하며, 연간 제품 품질 검토(APQR)에도 CCS 관련 항목이 포함되어야 한다.
잘 유지된 CCS는 오염 관리 조치의 실행 및 모니터링을 위한 명확한 프레임워크를 제공하며, 이해관계자 간 소통을 촉진하고 지속적인 개선 활동을 지원한다
Quality Implications
CCS의 목적은 오염 위험을 최소화함으로써 제품 품질을 향상시키고, 이를 통해 환자 안전을 증진하는 데 있다. 선제적인 품질 위험 관리는 오염 위험을 식별, 평가 및 관리하며, 잘 설계된 시설, 설비, 공정 및 절차를 통해 예방을 최우선으로 한다. CCS는 단순한 규제 요구사항으로만 인식되어서는 안 되며, 최고 경영진 수준에서 오염 관리에 대한 이해를 증진시키고 지속적인 개선 문화를 조성하는 도구로 활용되어야 한다. 이를 위해 CCS는 제조소 최고 책임자 수준에서 정기적으로 검토되어야 한다.
Legacy Sites
CCS 수립 원칙은 동일하지만, 기존 시설은 다음과 같은 고유한 과제를 가진다.
• 격차 및 위험 인식
최신 Annex 1 이전에 설계·건설된 시설은 CCS 측면에서 격차가 존재할 가능성이 높다.
이러한 격차를 인식하고 문서화하는 것은 위험 기반 우선순위 설정을 가능하게 한다.
• 기존 시스템 및 데이터 활용
최신 설비나 설계가 부족할 수 있으나, 축적된 과거 데이터는 CCS 수립에 매우 유용하다.
기존 문서, 위험 평가, 모니터링 데이터, 일탈 기록 검토를 통해 오염 경향과 현재 관리 조치의 효과를 파악할 수 있다.
• 위험 기반 의사결정 우선화
단계적 접근이 필요한 경우가 많으므로, 고위험 영역부터 우선적으로 개선하는 것이 현실적이고 비용 효율적이다.
Conclusion
Annex 1은 위험 기반 및 총체적 접근 방식의 중요성을 강조한다.
이러한 요소들을 신중히 고려함으로써 제품 품질을 향상시키고 환자 안전을 보장하는 강건하고 효과적인 CCS를 수립할 수 있다.
본 기사는 이 주제에 대한 최근 BioPhorum 발간물의 주요 내용을 요약한 것이며, 해당 문서에서는 5단계 CCS 프로세스에 대한 보다 상세한 설명을 제공한다.
