All The Ways Global Biopharma Still Grapples With Annex 1
가장 최근 Annex 1 개정판 이행과 관련해, 이를 ‘허니문 단계’라고 부를 수 있다면 그 시기는 이제 공식적으로 끝났다.
그 자리를 대신한 것은 규제기관의 강화된 감시라는 냉정한 현실이다.
2023년에 시작된 컴플라이언스 확보를 위한 급박한 대응은 이제 ‘과정을 입증하라(show your work)’는 고강도의 요구사항으로 바뀌었으며, 기존의 전통적인 위험평가만으로는 더 이상 충분하지 않다.
보건당국이 감독을 더욱 강화함에 따라, 업계는 현재 적극적인 정렬(alignment) 단계에 접어들고 있다.
이러한 긴장의 중심에는 무균 제조 분야에서 오랫동안 논란이 되어 온 두 가지 핵심 쟁점이 자리하고 있다.
하나는 사용 전 멸균 후 완전성 시험(PUPSIT)에 대한 논쟁적인 요구사항이며, 다른 하나는 제한 접근 배리어 시스템(RABS)보다 아이솔레이터를 우선 적용하도록 하는 압박이 점차 강화되고 있다는 점이다.
일부에서는 절충안을 기대했지만, 규제기관은 사실상 사례별 정당화 접근을 배제하고, 데이터 기반의 입증과 지속적인 격리 운영을 요구하고 있다.
Genentech/Roche의 품질 기술 총괄 매니저인 Franck Bure는 FDA와 Swissmedic과 같은 규제기관으로부터, 강건한 시스템조차 예상치 못한 피드백을 받은 사례들이 보고되는 가운데 이러한 변화된 규제 요구를 언급했다. 그는 2026년 3월 ISPE 무균 컨퍼런스 발표에 앞서, 기업들이 기술적 역량 격차를 어떻게 해소하고 글로벌 계층형 거버넌스 모델로 나아갈 수 있을지에 대한 주요 내용을 미리 공유했다.
질문: 발표에서 보건당국이 요구사항을 서로 다르게 해석한다고 언급하셨는데, 향후 일정 기간 동안은 시행착오(trial and error) 방식의 컴플라이언스 단계가 이어질 것으로 보십니까?
Bure: 이를 반드시 시행착오라고 보지는 않지만, 현재 우리는 분명히 적극적인 정렬(alignment) 단계에 있다. 2023년에 Annex 1을 성공적으로 이행했다고 생각했지만, 이후 FDA와 Swissmedic의 실사를 통해 아직 완전히 도달하지 못했다는 점을 확인하게 되었고, 이는 다소 당혹스러운 일이었다.
현실적으로 우리는 최신 규제 요구사항을 일관되게 충족하지 못하고 있었다.
또한 전통적인 위험평가가 점차 명확한 규제 요구사항으로 대체되고 있는 흐름도 확인되었다.
과거에는 기업들이 보관 시간(hold-time) 문제나 PUPSIT 적용 여부를 사례별로 위험평가를 통해 정당화할 수 있었다.
그러나 이제 이러한 접근만으로는 더 이상 충분하지 않다.
더 나아가, 보건당국은 인원 동선(personnel flow)이나 APS(무균 공정 시뮬레이션) 범위 설정과 같은 기술적 사항에 대해서도 기관별로 서로 다르게 해석하고 있다.
솔직히 말해, 지금은 모두에게 있어 일종의 조정(calibration) 단계라고 볼 수 있다.
이 단계를 넘어가기 위해서는 기업들이 개별 사이트 중심의 컴플라이언스 운영에서 벗어나 글로벌 계층형 거버넌스 모델을 도입해야 한다.
업계가 보다 긴밀히 협력하고 글로벌 절차를 표준화한다면, 다음 개정 이전에도 규제기관이 요구하는 일관성을 달성할 수 있을 것이다.
규제기관을 대신해 단정할 수는 없지만, 그들 역시 서로 소통하며 요구사항에 대한 기대와 해석을 정렬하기 위한 일종의 조정(calibration) 과정을 진행하고 있을 것으로 본다.
다음 Annex 1 개정과 관련해서는, 이전 개정과 이번 개정 사이에 14년이 소요된 점을 고려할 때, 가까운 시일 내 추가 개정이 이루어질 가능성은 낮을 것으로 예상한다.
질문: Annex 1의 모호성과 세부 가이드 부족은 규정의 한계라고 보십니까, 아니면 제조사에게 입증 책임을 부여하기 위한 의도된 것입니까?
Bure: 매우 적절한 질문이다. 나는 이러한 모호성을 실패라고 보지 않고, 오히려 책임성을 강화하기 위한 의도된 변화라고 본다. 과거에는 새로운 규정을 준수하는 것이 체크리스트를 충족하는 것과 유사했다. 보건당국은 “이 기준을 충족하라”, “이 횟수만큼 무균 공정 시뮬레이션을 수행하라”고 요구했고, 우리는 이를 충족하면 되었다.
하지만 지금은 규정이 CCS(오염관리전략)를 통해 공정을 실질적으로 책임지도록 요구하고 있으며, 그에 따라 입증 책임이 제약회사에 부여되고 있다.
그럼에도 불구하고 공정의 거의 모든 요소에 대해 근거를 입증해야 한다는 요구는 일부 혼선을 초래하고 있다. 일부 현장에서는 스스로 규정을 충족하고 있다고 판단했으나, 실사 과정에서 예상보다 훨씬 엄격한 해석이 적용된 사례도 있었다.
예를 들어 환경 모니터링(EM) 적격성이나 작업 인원 제한과 관련된 부분이 이에 해당한다.
이제는 “이 방식으로 수행하는 이유를 위험평가로 설명할 수 있다”는 것만으로는 충분하지 않다. 공기 흐름 시각화 결과나 환경 모니터링 데이터와 같은 실제 데이터를 통해 해당 방식이 효과적으로 작동함을 입증해야 한다.
내 생각에 규정은 “무엇을 해야 하는가(what)”를 제시하고 있으며, “어떻게 수행할 것인가(how)”는 업계가 글로벌 정렬(alignment)을 통해 정의해야 한다. 이는 도전적인 과제이지만, 궁극적으로 업계 전반의 무균성 보증 수준을 한층 끌어올리는 계기가 될 것이다. 다만, 그렇다고 해서 규정이 더 명확해질 여지가 없다는 의미는 아니다.
질문: 조직 내 기술적 역량 격차에 대해 언급하셨는데, 이는 하드웨어 문제입니까, 아니면 내부 전문성 부족을 의미하는 것입니까? 아니면 두 가지 모두입니까?
Bure: 실제로는 두 가지 모두에 해당한다. 다만 각각 다른 양상으로 나타난다. 하드웨어 측면에서는 기존 충전 라인이 최신 무균 공정 요구 수준을 충족하지 못하는 경우가 많다.
비교적 최근에 도입된 라인에서도, 예를 들어 컨베이어 아치나 포트가 중요 구성요소 상부에 위치해 first air를 방해하는 등 설계상의 문제가 확인되었고, 이에 따라 장비 제조사와 협력하여 재설계를 진행한 사례도 있다.
한편 또 다른 과제는 Annex 1 요구사항에 대한 전문가 수준의 이해 부족이다.
이번 개정은 단순한 체크리스트 기반의 컴플라이언스에서 벗어나 보다 복잡한 데이터 기반 위험평가 접근으로 전환되었다.
예를 들어, 단순히 공간과 작업 내용을 기준으로 위험평가를 수행하여 허용 인원 수를 설정하는 접근은 더 이상 바람직하게 받아들여지지 않으며, 해당 기준은 구체적인 환경 모니터링(EM) 데이터를 통해 뒷받침되어야 한다.
또 다른 예로 Annex 1에 부합하는 환경 재적격성 프로그램을 수립하는 과정에서 ISO 방식 샘플링 적용 여부를 결정해야 하는데, 이를 개별 사이트에 맡길 경우 일관성이 충분히 확보되지 않는 문제가 있었다. 이는 인력의 전문성 부족이라기보다는 사이트 간 설비, 시설, 규제기관 차이에 따른 영향이 더 크다.
이러한 격차를 해소하기 위해 우리는 중앙 전담 조직과 단일 프로세스 오너가 기술적 기준을 제시하는 글로벌 거버넌스 모델을 도입했으며, 이를 통해 모든 사이트의 입증이 기술적으로 타당하고 표준화된 방식으로 이루어지도록 하고 있다.
질문: RABS와 아이솔레이터 간 선택 문제는 Annex 1에서 가장 까다로운 쟁점 중 하나다.
Bure: 이는 현재 규제 환경에서 핵심적인 긴장 요소다. Annex 1이 특정 기술을 명시적으로 요구하지는 않지만, 규제기관은 연속적인 격리 제공 측면에서의 우수성을 이유로 아이솔레이터 쪽으로 분명히 방향을 두고 있다.
현재 실사에서는 사람-공정 인터페이스에 대한 검토가 그 어느 때보다 강화되고 있으며, 예를 들어 아이솔레이터 도어가 열린 상태의 셋업 과정에서도 환경 모니터링(EM)을 수행할 것이 요구된다.
RABS 또는 기존 설비를 사용하는 조직의 경우, 엄격한 first air 원칙[예: 도어 개방 개입(open-door interventions), 글로브 포트 개입(glove-port interventions)]을 충족하는 것이 주요 과제다.
최근 도입된 무균 충전 라인에서도 컨베이어 아치나 RTP(rapid transfer ports)와 같은 장비 구성요소가 first air를 방해하는 문제로 지적된 사례가 있다.
만약 시스템이 다양한 각도에서 수행된 공기 흐름 시각화 시험을 통해 first air 보호를 일관되게 입증하지 못할 경우, 규제기관은 기존 충전 라인에 대한 공식적인 단계적 폐기(exit plan)를 요구하는 추세다.
궁극적으로 장비 선택은 CCS(오염관리전략)를 통해 해당 시스템의 구조적 한계가 무균성에 어떠한 영향도 미치지 않음을 입증할 수 있어야 한다.
질문: PUPSIT는 Annex 1에서 두 번째로 큰 쟁점으로 꼽히고 있습니다. 과도한 운영 리스크를 초래하지 않으면서도 규제기관을 만족시킬 수 있는 기술적인 절충안이 존재합니까?
Bure: 맞다. PUPSIT는 업계에서 가장 논쟁적인 주제 중 하나다. 오랜 기간 동안 많은 기업들은 이러한 기술적 복잡성이 오히려 완화하려는 리스크보다 더 큰 운영 리스크를 초래한다고 주장해왔다.
과거에는 위험평가와 축적된 운영 이력을 근거로 PUPSIT 미적용을 정당화할 수 있다고 보는 시각도 많았다.
그러나 현재는 이러한 ‘절충안’이 사실상 사라진 상황이다. 유럽 규제기관은 물리적으로 불가능한 경우를 제외하고는 PUPSIT를 필수적으로 요구하고 있으며, 위험평가 결과 미수행이 더 낮은 리스크를 가진다고 판단되더라도 이는 인정되지 않는다.
이 ‘물리적 불가능’ 기준을 충족하기 위한 문턱은 매우 높으며, 대부분의 경우 해당되지 않는다. 이에 따라 업계는 규정 자체를 논쟁하기보다는 그 실행을 최적화하는 방향으로 전환해왔다.
현재는 상업 생산 및 대규모 임상용 무균 충전에 대해 PUPSIT 적용을 요구하고 있으며, 최소한 PPQ(공정성능적격성평가) 단계까지는 이를 반드시 적용하도록 하고 있다. 또한 시험 과정에서의 오염 우려를 최소화하기 위해 일반적으로 Grade A 기류 조건에서 PUPSIT를 수행하고 있다.
질문: 글로벌 네트워크에서 규제 조화(harmonization)는 현실적으로 달성 가능합니까? 일부 기업들이 EU 시장을 제외한 생산을 위해 이중 기준(two-tier) 컴플라이언스 모델을 운영하는 방향으로 가고 있다고 보십니까?
Bure: 쉽지 않은 현실이지만, Roche와 같은 글로벌 기업에게 이중 기준(two-tier) 모델은 지속 가능하거나 전략적인 선택이 아니다. Annex 1은 더 이상 단순한 유럽 규정이 아니라 사실상 글로벌 규제 기준으로 자리 잡고 있다.
FDA는 이미 실사 과정에서 Annex 1 내용을 인용하고 있으며, CFR 요구사항과 연계하여 Form 483을 발행하고 있다.
또한 COFEPRIS와 같은 기관들도 Annex 1과의 정렬을 공식적으로 표명한 바 있다.
PIC/S 회원국들이 이러한 기준을 전 세계적으로 활용하고 있는 상황에서, 서로 다른 품질 수준을 운영하는 것은 운영 및 규제 측면에서 상당한 복잡성을 초래하게 된다. 따라서 글로벌 거버넌스를 통해 모든 사이트가 동일한 기준을 적용하는 것이 필수적이다.
이는 개별 사이트가 각기 다른 해석을 적용하는 방식에서 벗어나, 글로벌 운영위원회와 실무 조직이 중심이 되어 미국, 유럽연합, 스위스 등 전 세계 모든 사이트가 동일한 요구사항을 따르도록 하는 체계로의 전환을 의미한다.
Roche의 경우, 시설 설계부터 무균 작업 방식, 공기 흐름 시각화에 이르기까지 설비와 절차 전반을 글로벌 수준에서 표준화하고 있다. 목표는 단순한 EU 규정 준수가 아니라, 글로벌 차원의 일관된 품질 수준을 확보하는 데 있다.
따라서 기업들이 생산을 특정 시장(예: 미국)으로 제한하는 방향으로 갈 것이라고 보지는 않는다. Annex 1은 이미 사실상 글로벌 기준으로 자리 잡았으며, 아시아 시장 또한 빠르게 성장하고 있기 때문이다.
