Which GMP Requirements Apply to Stability Studies in the Pharmaceutical Industry?
안정성 시험은 온도, 습도, 빛과 같은 환경 요인에 노출되었을 때 원료의약품 또는 완제의약품의 품질이 시간 경과에 따라 어떻게 변화하는지를 이해하기 위한 과학적 기반이다. 신중하게 설계되고 일관되게 수행되는 안정성 프로그램은 규제 요구사항을 충족하는 것뿐만 아니라, 제품 수명주기 관리를 견고하게 지원하고 위험 기반 의사결정을 가능하게 하는 데 필수적이다.
유럽연합(EU)에서 안정성 시험은 EU GMP 가이드 Part I(완제의약품) 및 Part II(원료의약품)에 기반을 둔다.
Part I의 Chapter 6(“품질관리, Quality Control”)는 안정성 프로그램에 대한 핵심 규제 요구사항을 규정하고 있으며, 다음을 포함한다.
• 문서화된 안정성 프로그램
• 정의된 보관 조건
• 적절한 시험 간격
• 추세 분석(Trend analysis)
또한 시판 제품의 안정성을 연속적으로 모니터링하기 위해 지속적 안정성 프로그램이 요구된다. 이 프로그램은 허가 과정에서 승인된 유효기간이 실제 제조 조건에서도 타당함을 보장한다.
원료의약품의 경우 EU GMP Part II가 적용되며, 특히 다음이 해당된다.
• Chapter 11.5 – API 안정성 모니터링
• Chapter 11.6 – 재시험일(Retest date) 및 사용기한(Expiry date) 설정
• Chapter 17.5 – 안정성
이 조항들은 적절한 안정성 데이터를 기반으로 재시험일 또는 사용기한을 설정할 것을 요구한다.
또 다른 중요한 규제 요소는 기술적 인프라이다. 안정성 챔버는 EU GMP Annex 15(적격성평가 및 밸리데이션) 요구사항의 적용을 받는다. 따라서 적절한 적격성평가(DQ, IQ, OQ, PQ)를 수행해야 하며, 정기적인 재적격성평가와 연속적인 모니터링이 필요하다. 안정성 데이터가 전자적으로 생성, 처리 또는 저장되는 경우 Annex 11(컴퓨터화 시스템)이 추가로 적용된다.
미국에서는 규제 근거가 Code of Federal Regulations(CFR)에 규정되어 있으며, 특히 다음이 해당된다.
• 21 CFR 211.166 – 안정성 시험
• 21 CFR 211.137 – 사용기한 설정
*Section 211.166은 보관 조건, 시험 간격, 적절한 분석 방법을 정의하는 문서화된 안정성 시험 프로그램을 요구한다. 분석 방법은 안정성 지시성(stability-indicating)을 가져야 하며, 이는 시간 경과에 따른 의약품의 변화를 검출할 수 있어야 함을 의미한다.
*Section 211.137은 사용기한 설정을 규정하며, 유효한 안정성 데이터를 기반으로 과학적 근거를 제시할 것을 요구한다.
세계보건기구(WHO)는 안정성 시험과 관련하여 국제적으로 인정되는 가이드라인을 발행하고 있으며, 다음을 포함한다.
• Technical Report Series No. 953, 2009, Annex 2: 원료의약품 및 완제의약품의 안정성 시험
• Technical Report Series 1010, 2018, Annex 10: 원료의약품 및 완제의약품의 안정성 시험 가이드라인
ICH – International Harmonisation
ICH(국제의약품규제조화위원회)의 가이드라인을 통해 안정성 요구사항은 EU, 미국, 일본 간에 조화되었다. ICH 가이드라인은 법적 구속력은 없지만 각 지역 규제 체계에 반영되어 실제로는 사실상 필수적으로 적용된다.
현재 적용되는 가이드라인은 다음과 같다.
• ICH Q1A(R2) – 신규 원료의약품 및 완제의약품의 안정성 시험
• ICH Q1B – 광안정성 시험
• ICH Q1C – 신규 제형의 안정성 시험
• ICH Q1D – Bracketing 및 Matrixing 설계
• ICH Q1E – 안정성 데이터 평가
생물학적/바이오기술 제품의 경우 추가 고려가 필요하며, 다음의 가이드라인이 적용된다.
• ICH Q5C – 바이오기술/생물학적 제품의 안정성 시험
*ICH Q1A(R2)는 안정성 시험의 핵심 가이드라인으로, 장기(long-term), 중간(intermediate), 가속(accelerated) 조건에 대한 표준 보관 조건을 정의하고, 일반적인 시험 설계 및 허가 시점에 요구되는 최소 안정성 데이터를 규정한다. 또한 유효기간 설정, 보관 조건 표시, 안정성 시험에 포함되어야 할 배치 수에 대한 지침을 제공한다.
*ICH Q1B는 광안정성 시험에 관한 가이드라인으로, 광 노출 조건, 요구 광 강도, 그리고 1차 및 2차 포장재의 광 보호 성능 평가를 포함한다.
*ICH Q1C는 신규 제형(new dosage forms)에 적용되며, 기존에 승인된 원료의약품이 새로운 제형 또는 투여 경로로 개발되는 경우 Q1A(R2)의 요구사항을 보완한다. 개발 단계에 따라 축소되거나 조정된 안정성 시험 프로그램은 과학적으로 정당화될 수 있다.
*ICH Q1D는 Bracketing 및 Matrixing과 같은 축소 시험 설계를 허용하며, 이는 과학적 근거와 적절한 위험평가가 규제 제출 자료에 포함되는 경우에 한한다.
*ICH Q1E는 안정성 데이터의 통계적 평가를 다루며, 선형 회귀모델을 활용한 유효기간 설정 및 관찰 기간을 초과하는 데이터의 예측(extrapolation, 외삽) 적용 조건을 정의한다. 또한 유의한 추세(significant trend) 평가 기준과 다수 배치 데이터의 통합(pooling) 기준을 규정한다.
Draft ICH Q1 Guideline
2025년 4월 11일, “원료의약품 및 완제의약품의 안정성 시험(Stability Testing of Drug Substances and Drug Products)”이라는 제목의 개정 초안이 발표되었다.
이 초안은 기존 ICH Q1A–Q1F 및 Q5C를 통합한 전면 개정이며, 합성 의약품뿐 아니라 백신, 유전자 치료제, 복합제품 등 생물학적 제품까지 범위를 확장하였다. 또한 ICH Q12(제품 수명주기 관리)와 연계된 lifecycle 기반 안정성 관리 개념을 도입하였다.
이 초안은 전 세계 모든 기후대를 고려하여 글로벌 조화를 강화하며, 임상 개발 단계 및 표준물질에도 적용 가능하다. 또한 QbD(Quality by Design) 및 위험관리(ICH Q8–Q11)가 안정성 전략 수립의 핵심 요소로 강조된다.
모든 안정성 시험은 승인된 시험 계획서(protocol)에 따라 수행되어야 하며, 다음을 포함해야 한다.
• 제품 설명 및 배치 식별
• 용기-밀봉 시스템(Container-closure system)
• 보관 조건 (예: 25°C/60% RH, 30°C/65% RH, 40°C/75% RH)
• 시험 간격
• 시험 항목 (예: 함량, 분해물, 수분, pH)
• 허용 기준
• 책임
시험 계획서는 일반적으로 품질관리(QC)에서 작성하고 품질보증(QA)이 승인한다.
안정성 챔버는 적절히 적격성평가되어야 하며, 정기적으로 교정되고, 온도 및 상대습도가 연속적으로 모니터링되어야 하며, 알람 시스템을 갖추어야 한다. 전원 장애 또는 장비 이상에 대비한 대응 계획도 마련되어야 한다.
안정성 시험에 사용되는 모든 분석 방법은 해당 규제 요구사항에 따라 밸리데이션되어야 한다.
제품 허가 이후에는 해당 기간 동안 생산된 경우, 최소 연 1개 대표 배치를 지속적 안정성 프로그램에 포함해야 한다.
Recommended GMP Training Topics
안정성 시험의 계획, 수행, 평가에 관여하는 기업 및 전문가, 그리고 QA 및 RA 인력에 대해 다음 교육이 권장된다.
• ICH Q1A–Q1E 기본 개념
• 안정성 시험 수행 실무
• 안정성 데이터 통계 분석
• OOS 및 OOT 관리
• 지속적 안정성 프로그램 및 PQR 연계
• 생물학적 제품 안정성 시험
