의약용 가스 분배 시스템의 운영 및 유지관리
의약품 제조 과정에서는 Pharmaceutical gas(의약용 가스)가 사용된다. Medical gas(의료용 가스)와 달리 이는 의약품에 해당하지 않는다. 의료용 가스의 제조 요건은 EU GMP 지침의 Annex 6에서 명확히 규정되어 있는 반면, 의약용 가스를 사용하는 제약 제조업체는 가스의 사용 목적에 따라 스스로 요건을 정의해야 하는 상황에 직면한다.
이는 항상 쉬운 일이 아니며, 다른 고순도 매질과는 전혀 다르다. 예를 들어, 수질의 경우 각국의 표준 모노그래프(monograph)를 따르는 것이 일반적이어서 적절한 규격을 정하기가 비교적 쉽다. 그러나 가스, 특히 압축공기 시스템의 경우에는 불필요하게 높은 규격을 피하기 위해 이러한 접근 방식은 권장되지 않는다. 대신 위험 기반 접근법에 따라 품질 파라미터를 설정하도록 권장한다.
의약용 가스는 다양한 용도로 사용될 수 있으므로 상업적으로 매우 다양한 품질의 가스가 공급된다. 그러나 지침이나 규정이 큰 도움이 되지 않기 때문에, 적절한 가스 품질을 선택하는 것은 의약품 제조업체에 있어 큰 도전 과제이다.
제조 공정에서 사용되는 가스가 제품과 직접 접촉하는 경우, 엄격한 cGMP 요건을 충족해야 한다. 이러한 가스는 “제품 접촉 가스(gas with product contact)”로 분류된다. 예시로는 완제 의약품을 불활성화하기 위해 사용되는 질소가 있으며(완제 의약품의 허가 자료에서 별도로 명시된 경우는 제외), 가스를 “제품 접촉 가스”로 분류하면 이후 그 규격을 정의하는 과정이 훨씬 수월해진다.
의약용 가스를 서로 다른 가스 범주로 분류하면, 가스 배관 시스템의 설치 방식 또한 상당히 다르게 된다. 이러한 가스 배관 시스템을 구분하는 가장 중요한 특징은 가스의 품질, 시스템의 기밀성, 그리고 문서화의 범위이다.
Operation Of Gas Distribution Systems
GMP 적합 시스템(예: 환기 시스템)에 대한 요구사항은 가스 배관 시스템의 운전에도 동일하게 적용된다. 즉, 품질보증 조치가 실행되어야 하며, 이에 상응하는 문서가 작성되어야 한다.
품질보증 조치에는 다음이 포함된다.
Maintenance Of Gas Distribution Systems
점검 및 유지보수는 정기적으로, 즉 최소 연 1회 수행되어야 한다. 유지보수 작업은 가스의 품질에 영향을 주어서는 안 된다. 이를 보장하기 위해 유지보수 인원은 전문적으로 교육 및 지시를 받아야 하며, 교육은 SOP에 의해 규정되어야 한다.
가스 배관 시스템의 유지보수에는 다음 사항이 포함되어야 한다.
시스템이 정비된 후에는 배관 시스템이 외부 공기에 노출되었을 것으로 간주할 수 있다. 습기로 인한 오염 위험을 방지하기 위해, ISPE는 강철 배관을 건조 가스(-70 °C)로 2시간 동안 플러싱(flushing)할 것을 권장한다. 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 또는 구리 배관은 재질이 더 높은 흡습성을 가지므로 4시간 동안 플러싱해야 한다. 가스 품질이 일관되게 유지되는지 확인하기 위해 플러싱 후 선택된 중요 지점에서 가스 분석을 수행해야 한다.
Monitoring Of Gas Distribution Systems
가스 공급의 품질을 유지하고 검증하기 위해, 품질 관련 파라미터의 지속적인 측정 및 모니터링은 확립된 관행이다.
가스 배관 시스템에서 지속적으로 모니터링 및 문서화해야 하는 파라미터는 다음과 같다.
습도
압력
오일 함량
유량
정기적으로(최소 연 1회) 시험해야 하는 항목은 다음과 같다.
잔류 수분, 입자, 오일 함량을 모니터링하기 위한 온라인 측정 기술이 제공된다. 이는 운영자가 공정을 훨씬 더 잘 제어할 수 있도록 한다. 온라인 오일 및 잔류 수분 측정 장비는 일반적으로 과도하게 사용되지 않는다. 따라서 특히 고가의 의약품을 생산하는 시설에서는 경제적 이유만으로도 이러한 시스템을 설치할 가치가 있다.
제약 관점에서 가장 중요한 파라미터는 미생물, 입자, 그리고 오일 함량이다. 이들에 대한 측정 방법은 아래에 간략히 설명되어 있다.
Determination Of Microbiological Contamination In Gases
압축가스에서 미생물을 측정하기 위한 권장사항은 EN ISO 14698-1 및 ISO 8537-7에서 확인할 수 있다. 압축가스 샘플링의 근본적인 문제는 시스템 압력 상태에서 측정이 수행되어야 한다는 점이다. 그렇지 않으면 미생물이 파괴된다. 원칙적으로 샘플링 중 압력이 너무 빠르게 떨어지면 미생물이 "파열(burst)"되는데, 이는 잠수부가 너무 빨리 수면으로 상승할 때 발생하는 현상과 유사하다. 미생물이 예상치 않게 죽어버리면 분석에서 “위음성(false negative)” 결과가 발생하며, 이는 실제 압축가스 시스템 내 농도보다 낮은 수치로 나타난다. 이를 방지하기 위해 샘플링 시스템을 사용하여 시료를 채취한다.
샘플링 시스템은 생산 시스템 압력에서 배관으로부터 가스를 채취하여 이를 멤브레인 필터를 통과시킨다. 이는 압축가스의 미생물 시험을 위한 특수 필터이다. 측정 시스템은 자동으로 작동하여 적절한 샘플링 용량을 확보한다. 샘플링 후, 멤브레인 필터는 실험실에서 배양 및 평가된다.
또 다른 미생물 측정 방법으로는 능동형 에어 샘플러(active air sampler)와 디퓨저(diffuser)를 사용하는 방식이 있다. 디퓨저는 가스가 능동형 공기 샘플러의 흡입구로 유입되기 전에 압력을 낮추는 역할을 한다. 이후 에어 샘플러에서 채취된 한천(agar) 스트립을 실험실에서 평가한다.
그러나 능동형 에어 샘플러와 디퓨저를 활용한 측정 방법은 권장되지 않는다. 이 시스템의 단점은 디퓨저에서 가스 압력이 낮아지면서 미생물이 파괴되어 측정이 왜곡될 수 있다는 점이다. 또한, 시험을 위한 체적 유량이 실제 사용 지점에서 공급되어야 하며, 외부 공기에 의해 오염되지 않았음을 보장해야 한다. 말단 무균 필터가 설치된 경우에는, 샘플을 필터 전(before) 또는 필터 후(after) 어디에서 채취할 것인지를 사전에 결정해야 한다. 두 경우 모두 유용한 정보를 제공하며, 이 결정에 따라 적절한 지점에 샘플링 밸브를 설치해야 한다.
Measurement of particle concentration in gases
입자 농도 측정은 광산란식 입자계수기(optical scattered light particle counter)를 사용하여 수행된다. 입자계수기를 선택할 때에는 장비의 측정 입자 크기 범위가 모니터링하려는 입자 크기를 포함하는 것이 중요하다. 샘플은 배관에서 직접 채취하거나 사용 지점(point of use)에서 채취할 수 있다. 측정 방법은 측정 연결 방식과 이른바 디퓨저(diffuser)의 사용 여부에 따라 차이가 있다.
현재 시장에는 입자계수기에 연결만 하면 사용할 수 있는 소형 샘플링 시스템이 출시되어 있으며, 앞서 언급했듯이 온라인 장비도 제공되어 유용하다. 온라인 장비는 영구적인 데이터 소스와 지속적인 품질 모니터링을 제공한다.
Measurement of hydrocarbon vapors in gases
탄화수소 증기는 배관을 통해 흐르는 가스를 지속적으로 샘플링하여 모니터링한다. 샘플은 라이저(riser)를 통해 센서로 운반되며, 탄화수소 증기 수준은 광이온화 검출기(PID)에서 측정된다. 결과로 얻어진 전기 신호는 증폭 및 평가된다. 샘플링 횟수와 측정 장치는 ISO 8573의 요구사항에 부합해야 한다. ISO 8573-1:2010에 따르면, 측정 범위에는 압축공기 Class 1이 포함된다.
그러나 실제로는 Class 1이 오일 함량 측정의 정량한계(LOQ)에 근접하는 것으로 입증되었다. 또한 이 측정 기술은 오일 증기만 기록하며, 액체 상태의 오일 성분은 반드시 처리 기술에 의해 완전히 분리되어야 한다.
실무적으로 압축공기 품질을 Class 1로 지정해야 하는 경우는 드물며, 대부분의 응용에서는 Class 2가 요구된다. 유럽약전(Ph. Eur.)의 모노그래프에서는 Class 1만 규정되어 있으나, 예외적으로 생물학적 제제의 발효 공정은 해당될 수 있다. 활성 세균(균주 및 공정에 따라 다름)은 잔류 오일 함량에 민감하게 반응할 수 있기 때문이다. 그러나 대부분의 경우 Class 2 규격이면 충분하며, 이는 측정 기술 측면에서도 훨씬 실용적이다.
PID 장비를 사용하는 것 외에도, Dräger-Tube를 활용해 오일 함량을 오프라인 분석할 수 있으며, 이후 시료는 외부 기관으로 보내져 가스크로마토그래피(GC)를 통해 추가 분석이 가능하다.
가스 배관 시스템의 품질보증 측면에서, 오일 함량을 지속적으로 측정 및 기록하는 온라인 측정 장비는 중요한 역할을 한다. 특히 오일 윤활식 압축기가 사용되는 경우 그 중요성은 더욱 크다.
이 글은 유럽을 중심으로, 미국·일본·PIC/S·ICH·WHO 등 여러 규제기관의 GMP 모범 사례 및 규정을 다루는 온라인 포털 GMP Compliance Adviser의 GMP 지식 일부 발췌본이다.
