무균공정 디지털 및 자동화의 발달
핵심 요점
디지털화와 자동화는 속도, 반복성, 품질을 향상시켜 무균 공정을 개선하며, 레시피 기반 접근 방식은 공정 일관성을 보장한다.
아이솔레이터 기술과 로보틱스는 사람의 접촉을 줄여 오염 위험을 최소화하고, 무균 제조에서 품질과 안전성을 향상시킨다.
주사제 의약품의 다양성과 복잡성이 증가함에 따라 혁신이 촉진되고 있다.
제약 파이프라인과 시장에서 생물학적 제제(바이오 의약품)의 수가 증가함에 따라 무균 제조 능력의 중요성도 꾸준히 증가하고 있다.
많은 서로 다른 투여 방식과 제품 형식/크기/용량(예: 바이알, 카세트, 프리필드 주사기/펜, 마이크로도징 시스템, 비강 투여 시스템, 체외 장치, 백 등), 그중 많은 제품이 점점 더 고효능이 되고 있는 제품들에서 멸균을 보장하는 것은 또한 더욱 어려워지고 있다.
제조업체의 변화하는 요구를 충족시키기 위해 공정 기술에서의 혁신이 필수적이다.
주요 개발 분야에는 디지털화 및 자동화 솔루션이 포함된다.
향상된 품질과 수율을 통한 반복성 및 속도
디지털화와 자동화는 무균 공정 운영에 수많은 이점을 제공한다. Curia의 선임 책임 공정 장비 엔지니어인 Alex Strauss에 따르면, 그중 가장 중요한 두 가지는 속도의 향상과 더불어 반복성 개선이다. 그는 이렇게 설명한다.
“자동화의 핵심은 검증된 레시피 기반 접근 방식을 갖는 것이다. 운영자가 레시피를 선정하면, 공정은 반복 가능하게 진행된다. 또한 육안 검사와 같은 공정은 사람이 수행하는 것보다 훨씬 빠르게, 그리고 놀라운 정확도로 완료할 수 있다.”
Lifecore Biomedical의 엔지니어링 및 시설 담당 선임 이사인 Tom Clemens는 이렇게 설명한다.
“새로운 충전 시스템은 충전 직후 개별 제품의 비파괴 중량 검사를 수행하여 품질을 개선하고 배치 수율을 높인다. 많은 시스템에는 바이알 크림핑과 스토퍼 배치를 확인하는 자동 카메라 검증 시스템도 포함되어 있다. 문제가 감지되면, 시스템은 자동으로 라인을 정지시켜 즉시 문제를 조사할 수 있어, 비용이 큰 원자재 손실과 더 긴 생산 지연을 방지할 수 있다.”
아이솔레이터 사용 증가의 영향
항체-약물 접합체, 방사면역접합체, 세포·유전자 치료제 등 많은 최신 생물학적 제품들은 작업자 안전을 보장하기 위해 고도 차폐(High Containment) 솔루션을 필요로 한다. 또한, 다중 제품 시설에서 고활성 제품이 다양하게 생산됨에 따라 교차오염 위험을 줄일 수 있는 효과적인 솔루션의 필요성이 커졌다.
Clemens에 따르면, 유럽연합의 Annex 1 규정과 같은 규제 요건도 무균 의약품에서 인간의 영향을 최소화하여 제품 안전성을 높이기 위해 아이솔레이터 기술 채택을 확대하는 중요한 요인이 되었다. 이에 따라 많은 제조업체들은 무균 공정에 아이솔레이터 사용으로 전환하고 있다.
Clemens는 이렇게 설명한다.
“이러한 폐쇄형 아이솔레이터 기반 충전 시스템의 특성 때문에, 필요한 공정 단계를 무균 환경 내에서 수행하기 위해 자동화와 로보틱스가 도입되었다.”
예를 들어, 그는 기존 시스템에서는 작업자가 즉시 사용 가능한(RTU) 바이알이나 주사기 통의 뚜껑을 직접 제거해야 했지만, 많은 최신 아이솔레이터 충전기는 뚜껑 접착제를 가열한 후 다양한 롤러를 이용해 자동으로 뚜껑을 제거하는 시스템을 사용한다고 말한다. Clemens는 덧붙였다.
“이러한 접근 방식은 사람의 접촉과 입자 발생 가능성을 줄여준다.”
자동화된 육안 검사
육안 검사 작업 또한 자동화와 디지털화 기술의 발전으로 상당한 혜택을 받는 또 다른 분야다. Strauss에 따르면, 이러한 자동화된 육안 검사 시스템은 고속 카메라와 고급 소프트웨어를 사용하여 입자 및 결함을 자동으로 확인하며, 비교적 높은 속도로 작동할 수 있다. 예를 들어, Curia의 Albuquerque, NM 시설에 배치된 Syntegon 시스템은 분당 400개의 바이알을 검사할 수 있어 충전 시스템의 충전 속도와 일치한다.
또한, 최근에는 이제까지는 평가할 수 없었던 점도가 매우 높은 제형(100,000 센티포이즈 이상)을 바이알과 주사기에서 신뢰성 있게 평가할 수 있는 새로운 자동화된 육안 검사 시스템이 출시되었다. Clemens는 이렇게 설명한다.
“전통적인 자동 육안 검사 시스템은 바이알이나 주사기를 회전시키고 카메라를 사용하여 제품 내부의 움직임을 평가함으로써 오염물을 식별하는데, 점도가 높은 제형은 낮은 점도 용액처럼 흐르지 않기 때문에 이러한 접근 방식은 적합하지 않다.”
그는 이어서 말했다.
“새로운 시스템은 추가 카메라와 고급 가상 이미지 처리를 포함하여 입자와 결함을 식별하며, 머신러닝 알고리즘을 도입하여 시간이 지남에 따라 성능을 향상시킬 수도 있다.”
로보틱스는 작업을 단순화한다
로보틱 시스템은 단순히 아이솔레이터 내 무균 충전 공정이나 육안 검사 활동을 지원하는 것에 그치지 않는다. 이들은 바이알 충전, 밀봉, 라벨링 등 다양한 반복 작업을 자동화하기 위해 무균 의약품 제조 공정 전반에 널리 도입되고 있다. 이러한 작업을 자동화함으로써 무균 의약품과의 인간 접촉을 최소화하여 오염 위험을 줄일 수 있다. 또한 로보틱 시스템은 제품 손실을 최소화하고, 극소량 충전이 필요한 제품도 정확하게 충전할 수 있도록 한다.
로보틱 시스템은 또한 인간 작업자가 무균 충전 과정에 많이 관여할 때 필요한 일부 단계를 생략할 수도 있다. 예를 들어, Curia의 글로벌 장비 엔지니어링 이사인 Eric Schneider에 따르면, Albuquerque, NM 시설의 VarioSys Flex Line 시스템은 로보틱스를 사용해 미리 멸균된 통에서 바이알을 제거함으로써 바이알 세척기와 멸균 터널의 필요성을 없애고 있다.
Schneider는 이렇게 설명한다.
“수동 시스템에서는 1차 용기를 무균 상태로 제거하면서 1차 공기(무균 환경을 제공하기 위해 방해받지 않고 단방향으로 여과된 공기 흐름)를 방해하지 않거나, 바이알이 긁히는 등의 손상을 입지 않게 하는 것이 불가능하므로 추가 단계가 필요하다.” VarioSys Flex Line을 사용하면 작업자의 간섭 최소화되어 공정이 단순해지고, 품질과 안전성도 향상된다.
그러나 Schneider는 주의할 점도 언급했다.
“가장 우수한 로보틱스와 자동화 시스템도 결국 작업자에 의존한다. 작업자 교육 프로그램은 필수적이다.” 이러한 필요를 충족시키기 위해, Curia는 Sterile University를 운영한다. 이 프로그램은 신규 작업자 교육뿐 아니라, 제조 및 품질 담당 전체 작업자를 대상으로 회사 시설, 장비, 운영 및 프로토콜을 재현한 시뮬레이션 제조 환경을 통해 연속적인 교육을 제공한다.
자동화 및 디지털화된 분석 기술의 향상
무균 공정을 지원하는 분석 작업의 자동화와 디지털화 역시 여러 가지 이점을 제공한다. Charles River Laboratories의 미생물 솔루션 담당 수석 과학 포트폴리오 전문가인 Jon Kallay에 따르면, 그중 하나는 제품 품질을 유지하면서도 더 빠른 제품 출하를 가능하게 하는 신속 시험 기법의 도입을 촉진했다는 점이다.
Kallay은 복잡한 생물학적 제제에서 나타나는 하나의 문제로, 이들 제품이 물리화학적 특성 때문에 일반적인 무균 시험 중 혼탁하게 보이는 경향이 있다고 지적한다. 수동 육안 검사에서 이러한 혼탁이 관찰되면, 이는 오염이 원인이 아닌지 확인하기 위한 길고 복잡한 평가 과정을 촉발하는 경우가 많다.
Kallay은 ATP(아데노신 삼인산) 검출, 호흡 활동, 기타 미생물 지표 등 여러 속성을 평가하는 신속 시험법이 자동화된 결과 분석과 결합될 경우, 정확한 지표를 제공하고, 시험 결과의 주관적 요소를 제거한다고 말한다. 그는 이렇게 설명한다.
“분석가가 더 이상 병을 흔들어 ‘혼탁한지’에 대한 자신의 판단에 의존할 필요가 없다. 결과는 기술 검증 과정에서 설정된 기준에 따라 자동으로 분석되어 양성 또는 음성으로 판정된다.”
그는 이어 말했다.
“객관적인 결과는 불필요한 절차를 없애면서도 제품을 환자에게 더 빨리 공급할 수 있도록 돕는다.” 또한, 더 빠른 시험 결과 확보는 시설이나 다른 제품 배치에 영향을 미칠 수 있는 오염 사건에 대해 신속하게 대응할 수 있도록 한다.
시험 절차의 디지털화는 데이터 완전성(data integrity)도 향상시킨다. Kallay에 따르면, 수동으로 시험 결과를 관리할 때 문서화 오류는 종종 발생할 수 있다. 그러나 디지털 시험 기술을 사용하면 시험 재료와 결과가 즉시 문서화되고 실험실 정보관리시스템(LIMS)에 자동으로 기록되어 작업자 실수 가능성을 없앨 수 있다.
실시간 모니터링은 게임 체인저다
Clemens에 따르면, 무균 공정 중에 실시간 제조 데이터를 수집할 수 있는 능력은 게임 체인저였다. 이는 품질을 반응적으로가 아니라 선제적으로 모니터링하는 것을 가능하게 했기 때문이다. 예를 들어 Lifecore Biomedical은 시설 전반의 모니터에 표시되는 대시보드 방식을 사용해 제조 운영을 실시간으로 주시하고, 라인 정지를 빠르게 식별 및 해결하고 있다. Clemens는 “교대 간 차이와 같은 추세 및 편차의 식별은 추가 교육이 필요할 수 있는 특정 운영자 그룹을 식별하거나, 교대 내에서 운영자 경험 수준의 구성을 개선할 수 있는 기회를 파악하는 데도 도움이 된다.”라고 말한다.
Catalent Biologics의 품질 관리 매니저인 Laura Choteau에 따르면, 실시간 모니터링에서 중요한 발전의 구체적 예는 가시적 입자(visible particles)에 대한 실시간 모니터링 도입이다. 그녀는 이렇게 설명한다.
“오늘날 자동화를 통해 우리는 배양의 시작부터 종료까지 배양 배지를 읽을 수 있으며, 그 위치와 상태에 대한 완전한 추적성을 갖는다. 그 결과, 우리는 오염 위험을 훨씬 더 일찍 감지하고 즉시 대응할 수 있다. 이는 반복적 오염의 가능성을 줄이고, 근본 원인 식별에 훨씬 더 가까이 다가가도록 도와준다.”
Catalent Biologics의 약물 제품 개발 수석 이사인 Jean-François Boé에 따르면, 무균 공정 운영을 개선하는 프로세스 분석 기술(PAT)의 또 다른 주목할 만한 예에는 조합(compounding) 또는 충전/마감(fill/finish) 장비에 내장된 온보드 질량분석기 및 라만 분광 시스템이 포함된다. 그는 이렇게 설명한다.
“이 장비에서 생성되는 데이터는 핵심 공정 파라미터에 대한 실시간 가시성을 제공한다. 장기적으로 이러한 수준의 제어는 전통적인 최종 제품 시험의 필요성을 줄이고, 더 많은 품질 보증 활동을 제조 지점에 더 가까운 상류 단계로 이동시킬 수 있다.”
Boé는 Schneider와 마찬가지로 많은 모니터링 활동에서 인간 작업자가 여전히 수행하는 역할을 강조한다. 예를 들어, Grade A 구역의 공기 모니터링 시스템은 일반적으로 글러브 포트를 사용하여 작업자가 배양 배지를 삽입해야 한다. 이 요구 사항은 작지만 실제적인 오염 위험이 있으며, 배지 삽입이 실수로 생략될 가능성도 있어 모니터링에 공백이 생기고 배치 검토 시 의문을 제기할 수 있다. Boé는 로보틱스를 사용해 배양 배지를 설치하면 이러한 문제를 피할 수 있으며, 이는 “무균 작업에 한 층 더 높은 신뢰성을 부여하고 공정에 대한 신뢰를 높여줄 것”이라고 말한다.
신규 데이터 관리 소프트웨어도 동일하게 큰 영향을 미치고 있다
분석 분야의 자동화는 이미 오래전부터 존재해 왔으며 기술 발전과 함께 계속 개선되고 있다. 그러나 Choteau에 따르면 진정한 변화의 핵심은 생성된 데이터를 어떻게 관리하고 활용하는가이다. 그녀는 이렇게 설명한다.
“데이터 관리는 무균 환경에서 우리가 더 빠르게 행동하고 더 스마트한 결정을 내리는 데 핵심적인 역할을 한다. 최신 LIMS 플랫폼은 계산을 자동화하고 추세 분석을 연속적으로 수행할 수 있어, 더 자주 그리고 더 신뢰할 수 있는 통찰을 제공하고 정확성을 보장하며, 품질 팀이 비정상적 추세가 나타날 때 조사에 집중할 수 있도록 해준다.”
또한 Clemens는, 시중에서 구매할 수 있는 사용자 친화적인 시각화 및 보고 소프트웨어가 과거에는 정보기술(IT) 인력이 대거 필요했던 방식으로 엔지니어링 팀이 데이터를 활용할 수 있게 해주었다고 말한다. 예를 들어 Lifecore Biomedical은 모든 라인 간섭(line interventions)을 디지털 방식으로 추적한다. 그는 이렇게 설명한다.
“운영자들이 교대 간 일관된 방식으로 간섭 사유를 기록하게 함으로써, 엔지니어링 팀은 추세를 파악하고 실제 문제가 발생하기 전에 시정 조치를 취할 수 있다.”
더 나아가, 공정 효율성과 제어 능력 모두 향상된다. Choteau는 이렇게 설명한다.
“자동화는 더 높은 제어력과 추적성을 제공한다. 이는 샘플링 오류를 최소화하고, 필요한 모든 샘플이 채취되었음을 확인하며, 각 작업에 대한 명확한 기록을 제공한다. 이러한 기능은 규정 준수를 유지하고 공정에 대한 신뢰를 강화하는 데 도움이 된다.”
그러나 Choteau는, 무균 공정의 디지털화 및 자동화의 다른 측면과 마찬가지로 작업자 교육 역시 필수 요소임을 강조한다. 시스템 장애 발생 시 운영자가 대응할 준비가 되어 있어야 하며, 필요할 경우 수동으로 운영을 관리할 수 있어야 한다. 그녀는 또한 데이터 보안 역시 똑같이 중요하다고 덧붙였다.
“더 많은 시스템이 연결되고 자동화될수록, 데이터를 사이버 위협으로부터 보호하고 그 완전성을 보장하는 것이 최우선 과제로 남는다.”
디지털 트윈은 효과적인 공정 시뮬레이션을 지원한다
모델링은 디지털화의 중요한 측면으로, 무균 생산 작업을 포함한 많은 공정 개발 및 제조 활동에 이점을 제공하고 있다. Boé에 따르면, 예를 들어 디지털 트윈 기술은 약물 물질 제조에서 점점 더 가치가 높아지고 있으며, 무균 충전/마감(aseptic fill/finish) 작업에서도 잠재력을 보이기 시작하고 있다.
의약품 제조 맥락에서 디지털 트윈은 실시간 데이터로 연속적으로 업데이트되는 공정의 가상 모델로, 성능 평가를 가능하게 한다. 그는 이렇게 설명한다.
“장비와 공정의 디지털 복제본을 생성함으로써, 디지털 트윈은 실제 구현으로 넘어가기 전에 시나리오를 시뮬레이션하고, 결과를 예측하며, 파라미터를 최적화하는 데 도움이 된다.”
Boé는 이러한 접근 방식이 공정 기술 이전(process transfer) 시 특히 유용하다고 말한다. 이는 팀이 위험을 예측하고 변동성을 줄이며, 비용이 많이 드는 지연을 피할 수 있게 해주기 때문이다.
인공지능의 가치가 점점 커지다
디지털 트윈은 자동화와 디지털화가 인공지능(AI), 머신러닝(ML), 그리고 기타 고급 컴퓨팅 기능과 결합되어 무균 공정을 더욱 향상시키는 방식의 유일한 예가 아니다. Boé에 따르면, 이러한 다양한 기술이 함께 활용될 때 일정이 가속화되고 공정 제어가 향상된다.
예로서, Boé는 AI 기반 모델이 동결건조(lyophilization) 공정에 제공할 수 있는 이점을 언급한다. 그는 특히 이러한 모델이 사이클 개발을 최적화하는 데 사용될 수 있으며, 견고한 공정에 도달하는 데 필요한 시간을 크게 단축시키고, 프로젝트 일정 및 자원 효율성에도 긍정적인 영향을 줄 수 있다고 설명한다.
실제로 Boé는 제품, 공정, 장비와 관련된 복잡성이 증가함에 따라 인공지능(AI)와 머신러닝(ML)이 더 큰 역할을 하게 되고 그 가치도 더욱 커질 것으로 예상한다. 그는 이렇게 설명한다.
“인공지능(AI)과 머신러닝(ML)은 데이터 분석 및 트렌드 파악, 고장 예측, 워크플로우 최적화뿐 아니라 더 나은 의사결정을 지원한다. 이러한 모든 이점은 궁극적으로 무균 제조 작업의 효율성과 신뢰성을 높이는 데 기여한다.”
