세척 밸리데이션의 최악 조건 선정
“최악 조건(worst case)” 시나리오의 선정은 세척 밸리데이션에서 중요한 위험 평가 단계를 구성하며, 이는 활성 성분, 부형제, 세척제 등을 포함한 모든 잔류물의 효과적인 제거를 목표로 하여 이후 제조 공정에서의 교차오염이나 미생물 증식을 방지하기 위한 것이다.
이는 강력한 세척제를 선정하는 것부터 엄격한 샘플링 방법을 적용하는 것까지, 오염 위험에 대한 제약 생산의 견고성을 높이기 위한 다양한 전략을 포함한다. 최악 조건 선정 기준의 복잡한 요소를 살펴보고 그에 따른 과제를 다룸으로써, GMP Insiders 팀은 엄격한 규제 요구사항 속에서도 세척 밸리데이션의 완전성을 보장하는 과정을 설명하고자 한다.
세척 밸리데이션에서 최악 조건을 선정하기 위한 규제 가이드라인
FDA와 EMA 모두 세척 밸리데이션 프로세스에 대한 기본적인 프레임워크를 제공하며, Annex 15는 위험 평가를 통해 최악 조건 시나리오를 선정하는 데 있어 보다 상세한 지침을 제공한다.
이 가이드라인의 원칙을 적용하는 것은 세척 밸리데이션 프로토콜이 장비 세척 및 제품 교차오염과 관련된 위험을 효과적으로 관리할 수 있도록 하여, 제품 품질과 환자 안전을 보호하는 데 도움이 된다.
21 CFR Part 211.67은 FDA가 시행하는 최신 우수 의약품 제조관리기준(CGMP) 규정의 일부다. 이 규정은 세척 밸리데이션에서 최악 조건(worst-case) 시나리오 선정에 대한 구체적인 지침을 직접적으로 제공하지는 않지만, 다음과 같은 요구사항을 통해 세척 밸리데이션의 기반을 마련한다.
• 세척 절차는 명확히 정의되고 검증되어야 한다: 잔류물을 사전에 설정된 허용 수준까지 제거했음을 보장하기 위함이다. 핵심 목적은 오염 및 교차오염을 방지하는 것이다.
• 유지보수 및 세척 일정: 장비 유지보수 및 세척을 위한 서면 절차가 필요하며, 장비의 청소 및 유지보수 책임을 명확히 지정해야 한다.
• 기록: 세척 및 유지보수에 대한 상세한 기록 보관이 필수이며, 이는 서로 다른 장비와 제품에 대한 세척 절차의 효과를 문서화함으로써 간접적으로 최악 조건 시나리오 선정에 기여한다.
21 CFR Part 211.67에서 제시된 원칙은 위험 평가와 밸리데이션 연구를 통해 최악 조건 시나리오를 식별하는 체계적인 접근법을 수행하는 데 기초가 된다.
EudraLex Volume 4의 Annex 15는 유럽연합 규제 프레임워크 내에서 적격성평가(qualification)와 밸리데이션(validation), 포함하여 세척 밸리데이션에 대한 포괄적인 지침을 제공한다. 이 문서는 최악 조건(worst-case) 시나리오 선정과 관련하여 21 CFR Part 211.67보다 더욱 명확하고 구체적이다.
• 세척 밸리데이션을 위한 위험 평가: Annex 15는 세척 밸리데이션 중 고려해야 할 최악 조건 시나리오를 식별하기 위해 위험 평가의 사용을 강조한다. 이는 세척 난이도 및 제품 품질에 미칠 잠재적 영향을 기준으로 가장 높은 위험을 갖는 제품과 공정을 평가하는 것을 포함한다.
• 최악 조건 제품 선정: 가이드라인은 용해도, 역가(potency), 독성, 세척 난이도 등 기준을 기반으로 세척 밸리데이션에 사용할 제품을 선정할 것을 권장한다. 가장 세척하기 어려운 제품이 이상적으로 최악 조건 제품을 대표해야 한다.
• 장비 고려사항: 제품 선정과 마찬가지로, Annex 15는 설계가 가장 복잡하거나 세척이 가장 어려운 장비를 최악 조건 시나리오 평가의 일부로 고려할 것을 권고한다.
• 세척 밸리데이션 접근 방식: Annex 15에서는 위험 평가로 도출된 모든 최악 조건 시나리오가 밸리데이션에 포함되어야 한다고 명시하고 있다. 이는 모든 상황에서 세척 공정이 효과적임을 보장하기 위해 가장 도전적인 조건을 사용해 밸리데이션을 수행하는 것을 의미한다.
세척 밸리데이션에서의 ‘최악 조건(Worst Case)’ 개념
최악 조건: 표준작업절차(SOP) 내에서 상·하한 공정 한계와 조건을 포함하며, 이상적인 조건과 비교했을 때 제품 또는 공정 실패 가능성이 가장 높은 조건 또는 조건들의 조합을 의미한다. 이러한 조건이 반드시 제품 또는 공정 실패를 유발하는 것은 아니다. - Annex 15
세척 밸리데이션의 맥락에서, “최악 조건” 시나리오의 식별과 선정은 세척 공정의 효율성과 철저함을 보장하는 데 핵심적이다. 이러한 선정은 여러 중요한 요소와 고려사항에 의해 결정된다.
• 충전 장비에서 잔류물이 균일하게 분포해 있을 것이라는 가정은 잘못된 것이며, 이는 최악 조건 잔류(carryover)가 부정확하게 추정될 수 있다. 따라서 비균일한 오염 발생 지점을 정확히 파악하는 것이 매우 중요하며, 이를 무시하면 잔류량 과소평가의 위험이 높아진다.
• 최악 조건은 장비 표면에서 제조된 제품의 잔류물이 특히 제거하기 어려운 조건으로 정의되며, 이를 위해 장비 설계와 사용 패턴에 대한 상세한 검토가 필요하다.
용해도 및 화학적 특성
• 최악 조건 제품 선정 기준으로 용해도만 의존하는 것은 제한적이다. 화합물의 용해도는 pH와 온도의 변화에 따라 달라질 수 있기 때문이다. 이러한 변동성은 약전에서 제공하는 용해도 ‘범위(bands)’가 세척 밸리데이션에 필요한 정밀도를 충분히 제공하지 못할 수 있음을 시사한다.
• 따라서 선정 과정에서는 용해도를 넘어선 화학적 특성에 대한 보다 폭넓은 평가가 포함되어야 하며, 용해도만으로는 특정 잔류물에서 발생할 수 있는 문제를 충분히 다루지 못할 수 있음을 인정해야 한다.
• 선정된 최악 조건에 대해 문서화된 과학적 근거가 필수적이다. 이는 선정이 잠재적 문제에 대한 철저한 과학적 이해에 기반하고 있음을 보장한다.
• 최악 조건 평가 절차(worst-case rating procedure)는 세척 절차가 해당 범주 내 모든 물질과 화학물질에 대해 효과적임을 결론지을 수 있도록 해준다. 여기에는 개별적으로 테스트되지 않은 물질도 포함된다. 이러한 접근법은 최악 조건 선정에 요구되는 방법론적 엄격성을 강조하며, 밸리데이션 과정이 포괄적이고 견고하게 수행됨을 보장한다.
최악 조건 시나리오 선정은 단순한 절차적 요구사항이 아니라, 제약 제조 공정의 완전성을 보호하기 위한 중요한 위험 평가 단계이다. 시설에서 제조되는 모든 제품 중 세척이 가장 어려운 제품을 엄격하게 식별하고, 교차오염 가능성이 가장 높은 장비 라인과 구성을 고려함으로써, 세척 밸리데이션 과정의 효과성과 신뢰성이 크게 강화된다.
세척 밸리데이션 과정에서 최악 조건 시나리오를 선정하는 것은 제약 제품의 안전성과 유효성을 보장하는 데 가장 중요하다. 최악 조건을 선정하기 위한 기준은 제품, 장비, 세척 공정과 관련된 다양한 요소를 종합적으로 평가하는 것을 포함한다. GMP에서 세척 밸리데이션의 최악 조건을 선정할 때 다음 사항들을 고려해야 한다.
제품 특성
세척 밸리데이션에서 최악 조건을 선정할 때 제품의 특성에 대해 고려해야 할 사항은 다음과 같다.
용해도 및 안정성
API(활성 성분)의 용해도는 장비 세척 용이성에 직접적인 영향이 있다. 물에 잘 녹는 API일수록 제거가 용이하여 세척 과정이 더 효율적이다. 반대로, 용해도가 낮거나 거의 녹지 않는 API는 세척 과정에서 더 많은 어려움을 주며, 따라서 보다 엄격한 세척 밸리데이션 절차가 필요하다.
이러한 용해도 차이는 세척 밸리데이션에서 “최악 조건” 시나리오를 결정하는 중요한 요소가 된다. 만약 두 제품의 API가 물에 대한 용해도가 동일한 경우에는, 세척 밸리데이션 목적상 어느 제품이 최악 조건을 대표하는지 결정하기 위해 다른 요소들이 고려된다.
역가(Potency)와 독성(Toxicity)
고효능 제품은 그 활성 특성 때문에 세척 시 주의가 필요하다. 최대 허용 잔류량(MACO)과 LD50 값으로 나타나는 API의 독성은 이러한 평가에서 중요한 역할을 한다. LD50 값이 낮을수록 독성이 높아지며, 이러한 API는 최악 조건 선정에서 우선적으로 고려된다.
1. 최대 허용 잔류량(MACO, Maximum Allowable Carryover): 제조 장비에 남아도 다음 제품 배치에 위험을 주지 않는 API 잔류량의 최대치를 결정하기 위해 사용되는 계산값이다. MACO는 API의 역가, 다음 제품 배치 규모, 안전계수를 고려하여 잔류물이 이후 제품의 안전성이나 유효성에 영향을 주지 않도록 한다. 특히 고효능 API의 경우, 소량의 잔류물만으로도 큰 영향을 미칠 수 있어 MACO가 매우 중요하다.
2. 독성(LD50): LD50 값은 특정 물질을 투여했을 때 시험 대상의 50%가 치명적인 영향을 받는 용량(주로 설치류 기준)을 의미하며, 급성 독성의 표준 지표이다. LD50 값이 낮을수록 독성이 높아 적은 양으로도 해를 끼칠 수 있다. 세척 밸리데이션에서는 LD50 값이 낮은 API가 최악 조건 선정에서 우선적으로 고려된다. 이는 낮은 용량에서도 높은 독성을 지니기 때문에 교차오염 시 부작용 발생 위험이 더 크기 때문이다.
물리적 및 화학적 특성
제품이나 부형제에 색소가 포함되어 있거나 미생물 성장을 촉진하는 성분이 존재하는 경우는 세척이 더 어려운 것으로 간주된다. 마찬가지로, 대형 장비에서 제조되거나 수분을 사용하는 과립화(aqueous granulation)와 같이 미생물 부하를 증가시키는 공정으로 제조되는 제품도 최악 조건으로 분류된다.
• 제품 또는 부형제 내 색소 존재: 색소가 포함된 물질은 시각적 잔류물이 남기 때문에 장비의 세척 상태를 확인하기 어렵고, 일부 염료나 안료는 세척제와 불리하게 반응하거나 표면에 더 강하게 부착될 수 있어 세척 과정을 복잡하게 만든다.
• 미생물 성장을 촉진하는 부형제: 미생물 성장 매체 역할을 하는 부형제는 제약 제조에서 큰 위험 요소가 된다. 이러한 물질이 세척 과정에서 완전히 제거되지 않으면 이후 배치의 안전성과 유효성에 영향을 줄 수 있다. 따라서 이러한 부형제를 포함한 제품은 최악 조건으로 간주되어, 세척과 밸리데이션 과정에서 미생물 잔류물이 충분히 제거되도록 더 엄격한 절차가 필요하다.
• 대형 장비: 대형 제조 장비는 표면적이 넓고 접근하기 어려운 부분이 많아 효과적으로 세척하기 어렵다. 이로 인해 세척 과정이 더 복잡하고 시간이 오래 걸리며, 세척 부족이나 오염 위험이 증가한다.
• 미생물 부하를 증가시키는 공정: 수분을 사용하는 과립화 등 일부 제조 공정은 물이 미생물 성장의 매체가 되기 때문에 미생물 오염 위험을 본질적으로 증가시킨다. 따라서 이러한 공정을 통해 제조된 제품은 세척 밸리데이션 관점에서 더 높은 위험을 가진 것으로 간주된다.
API 농도
이 접근법은 세척 밸리데이션 과정이 견고하고 포괄적이도록 보장하며, 특히 높은 API 농도로 인해 제조 장비에 제대로 세척되지 않을 경우 상당한 위험을 초래할 수 있는 제품에 초점을 맞춘다.
• 높은 API 농도는 더 높은 위험을 의미: API 농도가 높은 제품은 장비에 잔류물이 남을 경우 다음 배치를 오염시킬 가능성이 더 크다고 간주된다. 이는 잔류물 내 API 농도가 높을수록 동일 장비를 사용해 제조되는 다음 제품의 조성 및 유효성에 영향을 미칠 잠재력이 커지기 때문이다.
장비 및 제조 관련 고려사항
세척 밸리데이션에서 최악 조건을 선정할 때, 다음 사항들도 함께 고려해야 한다.
크기와 규모
대형 장비와 대규모 제조로 인해 발생하는 복잡성은 맞춤형 세척 밸리데이션 전략의 필요성을 강조한다.
• 대형 장비 과제: 장비가 클수록 표면적이 넓고 구성 요소가 복잡하며 접근하기 어려운 부분이 많아 세척이 더 어렵다. 이러한 장비에서 모든 잔류물을 철저히 제거하려면 다양한 세척 방법을 포함하거나 보다 포괄적인 밸리데이션 절차를 적용해야 한다.
• 제조 규모의 영향: 제품 제조 규모 또한 세척 밸리데이션 과정에서 중요한 요소다. 배치 규모가 클수록 장비에 남는 제품 잔류물이 많아져, 세척이 충분히 이루어지지 않으면 교차오염 위험이 증가한다.
설계 및 재질
설계, 구조, 재질로 인해 세척이 어려운 장비나 표면은 최악 조건 선정에서 고려된다. 여기에는 잔류물이 쉽게 쌓이거나 물이 고여 미생물 성장이 촉진될 수 있는 영역에 대한 평가도 포함된다.
• 설계 및 구조의 영향: 장비의 설계와 구조는 세척 용이성에 큰 영향을 준다. 접근하기 어려운 부분, 틈새, 복잡한 구성 요소가 있는 복잡한 설계는 단순하고 접근이 용이한 설계보다 잔류물이 더 쉽게 남을 수 있다.
• 재질 고려사항: 제조 장비에 사용된 재질 또한 세척 효과에 영향을 미친다. 일부 재질은 제품이나 세척제와 상호작용하여 잔류물 제거를 어렵게 만들 수 있다. 또한 특정 재질은 손상이나 마모가 쉽게 발생하여 잔류물이 쌓이거나 미생물이 성장하기 쉬운 표면을 형성할 수 있다.
접촉 면적
세척 밸리데이션에서 최악 조건을 선정할 때 접촉 면적을 고려하는 것은 세척 과정의 세밀한 계획과 실행이 필요함을 강조한다.
• 접촉 면적의 역할: 제조 과정에서 제품과 접촉하는 면적의 크기는 잔류물 축적 가능성에 직접적인 영향을 준다. 장비가 클수록 접촉 면적이 넓어 잔류물이 쌓일 수 있는 영역도 자연히 많아진다.
• 최악 조건 선정에 미치는 영향: 서로 다른 크기의 장비에서 두 제품이 제조되는 경우, 더 큰 장비에서 제조된 제품이 세척 밸리데이션상 최악 조건으로 간주된다. 이는 더 넓은 접촉 면적 때문에 잔류물이 더 많이 남을 가능성이 크고, 세척 과정이 더 어려워지기 때문이다. 또한 넓은 면적은 세척이 고르지 않거나 일부 영역이 완전히 세척되지 않을 가능성을 높여 교차오염 위험을 증가시킨다.
• 세척 밸리데이션에 대한 시사점: 더 큰 장비에서 제조된 제품을 최악 조건으로 선정하면, 보다 엄격하고 포괄적인 세척 프로토콜이 필요하다. 이러한 프로토콜은 접촉 표면 전체를 철저히 세척하여 모든 잔류물을 제거하도록 설계되어야 한다. 목표는 이후 배치의 오염 위험을 최소화하고 제조 공정의 완전성을 유지하는 것이다.
제조 유형
이 접근법은 세척 프로토콜이 미생물 오염원을 충분히 제거하고 증식을 방지하도록 하여, 제약 제품의 무균성과 안전성을 유지하도록 보장한다.
• 제조 공정이 미생물 부하에 미치는 영향: 수분을 사용하는 과립화(aqueous granulation)와 같은 일부 제조 공정은 제품 내 미생물 부하를 본질적으로 증가시키는 조건을 포함한다. 이러한 공정에서 물이나 기타 액체를 사용하면 제품뿐만 아니라 제조 장비 표면에서도 미생물이 성장하기 쉬운 환경이 조성된다.
• 세척 밸리데이션에서 미생물 성장 고려: 미생물 부하를 증가시키는 공정을 통해 제조된 제품은 세척 밸리데이션에서 최악 조건으로 간주된다. 이 분류의 근거는 명확하다. 장비 표면에 미생물이 존재하면 제품의 품질과 안전에 큰 위험이 되며, 충분히 제거되지 않으면 이후 배치를 오염시켜 환자 안전 문제와 제조사의 규제 불이행 가능성을 초래한다.
최악 조건 성공적 선정 전략
세척 밸리데이션에서 최악 조건을 성공적으로 선정하기 위해서는 일련의 전략적 접근법을 적용할 수 있다. 이러한 전략은 세척 밸리데이션의 다면적 특성을 다루도록 설계되었으며, 제품 특성, 장비 고려사항, 분석 방법론에 초점을 맞춘다. 주요 전략은 다음과 같다.
제품 및 장비 고려사항
• 배치 크기 대비 최대 일일 투여량 비율 최소화: 잔류물 계산에서 다음 의약품의 배치 크기 대비 최대 일일 투여량 비율을 최소로 사용하여 안전 여유를 충분히 확보한다.
• 공유 면적: 최악 조건 판단 시 두 제품이 공유하는 면적만 고려한다. 이를 통해 평가가 집중적이고 관련성 있게 이루어진다.
• 그룹화 접근법: 밸리데이션 프로토콜 내 제품 그룹에서 가장 세척이 어려운 제품을 최악 조건으로 선정한다. 이 방법은 개별 테스트 수를 줄여 밸리데이션 과정을 단순화한다.
샘플링 및 분석 방법
• Swab 샘플링 위치: 세척 과정이 제대로 수행되지 않을 경우 발생할 수 있는 실패 가능성을 기준으로 최악 조건 Swab 샘플링 위치를 선정한다. 이 사전적 접근법은 잠재적 문제 영역에 초점을 맞추어 위험을 완화하는 것을 목표로 한다.
• 분석 방법: 최악 조건 분석 방법으로 총유기탄소(Total Organic Carbon, TOC)를 선정한다. TOC는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)보다 높은 잔류 수준을 보고할 수 있어, 세척 상태를 보수적으로 평가하는 데 유리하다.
• 샘플링 회수율 연구(Sampling Recovery Studies): TOC를 사용할 때 실험 테스트 샘플 결과에서 blank 값을 반드시 차감하여 회수율 연구의 정확성과 신뢰성을 확보한다.
정당화 및 디지털 솔루션
• 최악 조건 구성의 정당화: 선정한 최악 조건 구성이 세척 밸리데이션에서 가장 어렵고 대표적인 시나리오임을 입증하는 것이 중요하다. 이러한 정당화는 밸리데이션 과정이 견고하고 포괄적임을 보장한다.
• 디지털화: 디지털 솔루션을 구현하면 세척 용이성 평가 과정을 효율화할 수 있다.
이러한 전략들은 세척 밸리데이션에서 최악 조건 선정의 엄격함과 효율성을 향상시키며, 밸리데이션 과정이 포괄적이고 과학적으로 타당하도록 보장한다.
가장 어려운 시나리오에 집중함으로써 제약 제조업체는 세척 밸리데이션 과정이 오염을 방지하고 제품 안전성을 확보할 수 있도록 설계할 수 있다.
