세포 및 유전자 치료제(CGT)를 위한 견고한 제조 공정의 전략적 개발은 기술적 관점과 규제적 관점 모두에서 전임상 및 임상 단계에서 탐색하기 어렵다.
견고한 제조 공정이 개발됨에 따라 출발 물질에서 원료의약품 및 의약품에 이르기까지 많은 원료가 사용된다.
이에 따라 FDA는 2024년 4월, 업계를 위해 「Considerations for the Use of Human- and Animal-Derived Materials in the Manufacture of Cellular and
Gene Therapy and Tissue-Engineered Medical Products」 가이던스 초안을 발표했다.
가이던스 초안은 CGT 제품 제조에 사용되는 특정 원료에 대한 규제 기관의 기대사항을 의약품 개발 산업에 제공하기 위해 구조화되었다.
사람 및 동물 유래 원료 외에도, 제조 과정에서 일반적으로 다른 많은 중요한 원료가 사용된다.
USP <1043> 「Ancillary Materials for Cell, Gene, and Tissue Engineered Products」는 CGT 제조 시 사용되는 다른 원료에 대한 규제 기대사항에 대해 추가적인 통찰을 제공한다.
원료 관리는 CGT에 대한 전반적인 역가 보증 전략의 일환이다. CGT 제조에 사용되는 원료는 제품의 효능에 영향을 미칠 수 있으므로,
사용된 원료에 대한 철저한 이해와 적절한 관리의 구현은 제품의 안전성, 품질 및 동일성을 보증한다.
원료와 관련하여 본 기사에서는 규제 및 기술 요구사항을 명확히 하고, 일반적인 문제를 식별하며,
규제 요구사항에 부합하는 성공적인 제조 공정을 보장하기 위한 고려사항을 제안한다.
CGT 제조의 원료
"원료"는 원료의약품 및 완제의약품 제조에 사용되는 다양한 원료를 포괄하는 용어이다. 원료의 하위 범주에는 부형제, 보조 원료 및 출발 물질이 포함된다.
각 원료 분류에 따라 규제, 시험 및 보고 요구사항이 다르므로, 각 분류 간의 차이를 이해하는 것이 중요하다.
부형제는 활성 성분을 제외한 완제의약품의 모든 구성 요소이다. 동결 세포 치료제의 부형제의 예로는 완충제, 염, 안정제(albumin, sucrose) 및 세포 동결 배지가 있다.
완제의약품의 이러한 모든 구성 요소는 부형제로 간주된다.
대조적으로, 보조 원료에는 제조 공정 중에 활성 성분과 접촉하지만 최종 제형 의약품에 포함될의도가 없는 모든 원료가 포함된다.
예를 들어, 완제의약품의 업스트림 세포 제조 중에 사용되는 세포 배양 배지와 항생제, 혈청 산물, 사이토카인 및 항체와 같은 첨가제는 보조 원료로 간주된다.
출발 물질은 활성 성분이 제조되거나 추출되는 물질이다.
예를 들어, 자가 세포 치료제는 세포 기반 의약품을 생산하는 데 사용되는 자가 기증 세포를 사용한다. 이 경우, 자가 기증 세포는 출발 물질로 간주된다.
원료 관리 전략이란 무엇이며 왜 필요한가?
원료 관리 전략은 제품 개발 전반에 걸쳐 지속적으로 개선되어야 하는, 현재 실행되는 문서이다.
원료 관리 전략은 추가적인 제조 경험과 임상 데이터가 수집됨에 따라 발전할 것으로 예상된다.
사용되는 원료는 제조 현장이나 재료 가용성의 변화에 따라 자연스럽게 변화할 수 있다.
관리 전략에 대해 단계별 접근 방식을 취하겠지만, 최종 목표를 염두에 두고 시작하는 것이 유리하다.
개발 단계에 관계없이 의약품에 포함된 모든 부형제는 GMP 등급이어야 한다.
반면, 보조 원료는 개발 초기 단계에서 더 큰 유연성을 가지며 연구용 등급 또는 연구용 전용(Research use only) 원료를 활용할 수 있다.
이는 후기 단계 및 상업 제조에서 GMP 등급으로 전환될 것이라는 기대가 따른다. 그러나 RUO 원료는 규제 당국의 관점에서 제품 안전에 더 큰 위험을 초래할 수 있기에
가능한 경우 사용 가능한 높은 수준의 원료를 사용하는 것이 좋다.
USP <1043>은 원료의 사용 용도 및 cGMP 관행을 기반으로 CGT에 사용되는 보조 원료의 위험을 최소화하기 위한 4단계 등급 시스템을 제공한다.
이러한 위험 평가 역시 원료와 등급이 변경되는 경우 개발 전반에 걸쳐 업데이트해야 한다. 보조 원료 및 부형제에 대한 관리 전략은 초기 규제 제출서류로 문서화되어 제출되어야 한다.
위험은 원료에 대한 신중한 공급, 선택 및 검증을 통해 완화할 수 있다. 예를 들어, 원료 공급업체 감사를 통해 원료 출처에 대한 신뢰를 확보할 수 있다.
원료를 테스트하면 중요한 안전성 및 품질 속성을 확인하는 데 도움이 된다. BSE/TSE 오염의 잠재적 위험을 완화하기 위해 사람 또는 동물 유래가 아닌 물질을 선택해야 한다.
마지막으로, 완제의약품의 잔류 원료에 대한 안전성 시험은 제조 일관성과 환자 안전을 보장하기 위한 추가적인 관리 조치이다.
공통 과제 및 고려사항
앞서 논의한 바와 같이, 가능한 높은 수준의 원료를 사용하는 것이 좋다. 특히 초기 개발 단계에서 항상 GMP 등급은 아닐 수 있다.
GMP 등급의 희귀 첨가제를 공급받는 것은 일반적인 과제이다. 초기 개발 단계에서 GMP 등급이 아닌 원료의 사용은 USP <1043>에 명시된 위험 완화 활동으로 지원될 수 있다.
공급 부족이나 예상치 못한 원료 부재의 위험을 완화하기 위해 중복 공급을 고려해야 한다.
필요한 원자재 수량 계획에 있어 공급업체와 긴밀히 협력하여 상호 지원을 받는 것을 고려해본다.
원료의 성능 테스트는 제조 공정에서 원료가 수행하는 역할에 따라 필요할 수 있다.
예를 들어, 혈청 또는 세포 성장 첨가제는 GMP 제조에 사용하기 전 기능성 확인을 위해 평가될 수 있다.
원료 사용 전 원료 사용 시험을 포함하는 원료 검증 계획을 고려해야 한다.
제조 공정 중 보조 원료의 잔여 존재 여부 및 이를 제거하는 능력을 평가하는 공정 개발 연구는 적절한 원료, 공정 중 및 원료의약품 사양을 알리는 데 도움이 될 수 있다.
보조 원료를 허용 가능한 수준으로 일관되게 제거할 수 있는지 평가하기 위해 개발 초기에서 잔여물 시험 설정을 고려해야 한다.
FDA는 신약 제품에서 사람 및 동물 유래 물질을 사용할 때 IND 제출 전 제품 개발 초기에 참여할 것을 권장한다.
전임상 개발 중인 CGT 제품의 경우, 사전 IND 회의에서 원료 계획을 제시하여 전략에 대해 승인 받는 것을 고려해야 한다.
