동결건조는 생물의약품, 백신 및 주사제 제형을 보존하는 데 필수적이다. 이 공정은 수용액에서 95%–99%의 수분을 제거하여 안정된 고형물로 전환한다.
이를 통해 화학적 가수분해와 효소 활성을 최소화하고, 유효성분을 열 분해로부터 보호할 수 있다. 공정은 시료를 냉각하여 얼음 결정이 형성되는 동결 단계로 시작된다.
이 단계는 효과적인 건조를 위한 기반을 마련한다. 이어서, 1차 건조에서는 저압 환경에서 승화를 통해 자유 수분이 제거된다. 이때 제품 붕괴를 방지하기 위해 온도와 압력이 정확히 일치해야 한다.
그 다음, 2차 건조에서는 비결정성 매트릭스에 결합된 수분을 제거한다. 이 단계는 제어된 온도 상승을 통해 탈착을 유도한다. 목표는 잔류 수분을 1% 이하로 감소시키는 것이다.
이러한 단계에서의 편차는 기공 형성 또는 세미스토퍼링(semi-stoppering)을 초래할 수 있다. 이러한 결함은 무균성과 치료 효과를 저하시킨다.
규제 기관은 우수 의약품 제조 및 품질 관리 기준(GMP) 하에서 이들 단계를 엄격하게 관리할 것을 요구한다.
연구자들과 엔지니어들은 얼음 결정 형태, 승화 속도 및 수분 함량을 모니터링하기 위해 첨단 분석 방법을 활용하여 공정 매개변수를 지속적으로 최적화하고 있다.
본 기사는 동결건조 공정을 분석하고, 건조단계와 동결건조 성능에 영향을 미치는 기계적인 연관성을 논의한다. 이를 통해 제품 품질을 위해 정밀한 공정 제어가 얼마나 중요한지를 보여준다.
동결건조 공정은 냉동된 용액에서 수분을 제거하기 위해 여러 단계를 거치며, 각 단계는 온도, 진공 및 시간을 정밀하게 제어해야 한다. 그림 1은 기본적인 단계를 보여준다.
그림 1: 시료 준비부터 최종 제품까지 동결건조에 포함되는 단계
그림은 또한 각 단계 동안 시료가 물리적으로 어떻게 변하는지를 나타낸다. 본 절에서는 공정의 핵심 단계를 설명하고, 시료 준비, 동결, 어닐링(annealing),
1차 건조 및 2차 건조가 최종 제품 품질과 안정성에 미치는 영향을 분석한다. 연구자들은 어느 단계에서든 편차가 발생할 경우 구조 붕괴, 세미스토퍼링(semi-stoppering) 또는
기공 형성을 유발할 수 있다고 강조한다. 따라서 작업자는 제품의 무결성을 유지하고 규제 요건을 충족하기 위해 공정 매개변수를 최적화하여야 한다.
시료 준비
시료 준비는 매우 중요하다. 과학자들은 먼저 유효성분, 완충제 및 부형제를 포함한 용액을 조제한다. 이들은 단백질이나 백신의 변성을 방지하기 위해 안정제를 선택하며,
케이크 구조를 지지하기 위해 벌크화제(bulking agents)를 추가하기도 한다. 또한 얼음 결정 손상을 최소화하기 위해 크라이오프로텍턴트(cryoprotectant)를 첨가한다.
그림 2: 동결건조 공정 단계 및 제약용 동결건조 장비의 냉각 서브시스템
그림 2에서는 시간 경과에 따른 온도 및 압력 변화 추이를 확인할 수 있다. 세미스토퍼링(semi-stoppering) 단계에서는 수증기의 배출을 허용하면서도 외부 오염을 제한한다.
승화(sublimation) 또는 탈착(desorption)이 불균일하게 진행될 경우, 기공(空孔, void) 형성 위험이 증가할 수 있다.
적절한 사이클 설계는 이러한 위험을 감소시킨다. 작업자는 제품 온도가 붕괴 온도(collapse temperature)를 초과하지 않도록 관리해야 한다.
또한, 선반 온도(shelf temperature) 전환을 신중하게 조정하여야 한다. 이를 통해 각 단계가 최적의 속도로 진행되도록 할 수 있다.
전체 공정은 제형의 물리화학적 특성에 대한 이해에 기반하며, 정밀한 온도 및 압력 제어가 가능한 첨단 장비의 사용에 의존한다.
공정에서 1차 및 2차 건조의 중요성
1차 및 2차 건조는 동결건조 사이클의 핵심을 이루는 단계이다. 이들은 제품의 안정성, 재구성 특성, 제조 효율성에 직접적인 영향을 미친다.
두 단계 간의 균형은 제품이 구조적 완전성과 치료적 유효성을 얼마나 잘 유지하는지를 결정짓는다. 작업자는 1차 건조 단계에서의 승화와 2차 건조 단계에서의
탈착을 균형 있게 관리해야 하며, 동시에 미생물 증식 및 분해를 방지해야 한다.
연구자들은 신뢰할 수 있는 모니터링 도구, 예를 들면 압력 온도 측정법(Manometric Temperature Measurement, MTM) 및
가변 다이오드 레이저 흡수 분광법(Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy, TDLAS)의 절대적 필요성을 강조하고 있다.
이러한 도구들은 각 건조 단계의 종료 시점을 식별하고, 챔버 압력, 선반 온도 및 제품 온도와 같은 주요 공정 매개변수를 제어하는 데 도움을 준다.
이러한 단계에서의 정밀한 조정은 일관된 결과를 확보하고, 우수 제조관리기준(Good Manufacturing Practices, GMP) 준수를 보장하는 데 필수적이다.
예를 들어, 표 1은 1차 및 2차 건조 동안 주요 공정 매개변수와 그에 따른 주요 영향을 요약하고 있지만, 제시된 정보가 모두를 포괄하는 것은 아님을 주의해야 한다.
표 1: 1차 및 2차 건조의 결과 및 영향
1차 건조는 감압 하에서 승화를 통해 자유 상태의 얼음을 제거함으로써 공정의 기반을 마련한다.
작업자는 제품이 붕괴 온도(collapse temperature)를 초과하지 않도록 선반 온도(shelf temperature)를 정밀하게 제어해야 한다.
제품 온도가 임계값을 초과하면 매트릭스(matrix)가 붕괴될 수 있다. 이러한 붕괴는 내부가 조밀하거나 고무 같은 구조를 형성하게 하여 수증기 흐름을 방해하고, 후속 건조 단계를 연장시킨다.
또한 케이크(cake) 구조를 변형시켜 재구성(reconstitution) 시간을 지연시키고 난이도를 높인다. 기술자는 승화 속도나 압력 변화를 측정하여 1차 건조 종료 시점을 확인하기 위해
TDLAS(Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy) 또는 MTM(Manometric Temperature Measurement) 등을 활용한다.
작업자는 승화 속도에 맞추어 선반 온도를 조정해야 한다.
1차 건조 시간을 과도하게 단축하면 얼음이 남게 되며, 이 잔류 얼음은 2차 건조 중에 녹아 제품에 재흡착되어 미생물 증식을 촉진할 수 있다.
또한, 최종 잔류 수분 함량이 허용 한계를 초과하게 만든다.
2차 건조는 비정질 매트릭스 내에 결합된 수분(bound water)을 제거하는 데 초점을 맞춘다.
작업자는 선반 온도를 유리 전이 온도(glass transition temperature) 이상으로 올리되, 열 분해(thermal degradation)를 방지할 수 있도록 안전 마진을 확보해야 한다.
이 단계에서는 세심한 균형 조정이 필요하다. 수분을 과도하게 제거하면 민감한 단백질이 변성되거나 부형제가 분해되어 효능 손실이나 응집(aggregation)이 발생할 수 있다.
과도한 건조는 운송 중 쉽게 파손되는 취성 케이크 구조를 초래할 수 있다.
반대로 수분 제거가 불충분할 경우, 잔류 수분은 가수분해(hydrolysis), 산화(oxidation)를 가속하거나 세균 증식을 지원할 수 있다.
연구자들은 최종 잔류 수분 수준을 1% 미만으로 설정하는 것을 목표로 하며, Karl Fischer 적정법 또는 근적외선 분광법(NIR spectroscopy)을 통해 이를 검증한다.
최종 제품이 이 사양을 초과하면 안정성 시험을 통과하지 못하거나 규제 조치 대상이 될 수 있다.
제품의 구조적 완전성은 1차 및 2차 건조 단계 모두에 달려 있다. 1차 건조 중 형성된 기공 네트워크는 수증기 흐름을 효율적으로 가능하게 한다.
만약 기공이 불균일하게 형성되면, 일부 영역이 부분적으로 습한 상태로 남아 비균질적인 케이크를 초래하고, 수분이 남은 부위에서는 멸균 상태가 유지되지 않을 수 있다.
2차 건조 중 과도한 가열이나 온도 설정이 너무 높으면 매트릭스가 취성화되어 쉽게 부서질 수 있다. 단백질이나 펩타이드는 수소 결합이 끊어지면서 구조가 변성되어 치료적 활성이 감소할 수 있다.
따라서 각 건조 단계는 케이크 형태를 유지하고 생물학적 활성을 보존하기 위해 정밀하게 조정되어야 한다.
재구성 시간 또한 1차 및 2차 건조 후 남은 기공 구조와 수분 함량에 따라 달라진다. 잘 설계된 1차 건조 단계는 용매가 신속히 침투할 수 있는 경로를 생성한다.
제품이 부분적으로 붕괴하면 이러한 경로가 좁아져 재구성 시간이 늘어나고, 임상 환경에서 투여가 어려워질 수 있다.
또한, 잔류 수분이 과도하면 특히 바이알 내부에 끈적한 부분이 생겨 용해가 느려질 수 있다.
반면 과도하게 건조된 케이크는 단백질이 변성되어, 재구성 용액이 뿌옇게 되거나 응집체를 형성할 수 있다.
운영 관점에서도 1차 및 2차 건조는 사이클 시간과 에너지 소비에 영향을 미친다. 1차 건조는 일반적으로 가장 긴 단계로, 진공 유지와 열 공급에 많은 전력을 소모한다.
1차 건조가 지나치게 길어지면 운영 비용이 상승한다. 마찬가지로, 2차 건조 또한 전체 사이클 시간을 연장시키며, 선반 가열 및 진공 유지에 추가적인 에너지가 소요된다.
과도한 사이클 시간은 생산 일정을 지연시키고 생산성을 저하시킬 수 있으며, 열적 분해 위험도 증가시킨다.
제조업체는 실시간 피드백 및 모델링 기법을 활용하여 각 단계를 최적화하며, 선반 온도를 단계적으로 조정하여 건조를 신속하게 진행하되 임계 한계를 초과하지 않도록 한다.
권장사항
결론
동결건조 공정은 물리적 및 화학적 전환의 복합적 관계로 구성되어 있으며, 1차 및 2차 건조가 그 핵심을 이룬다.
1차 건조는 승화를 통해 자유 수분을 제거하여 다공성 매트릭스를 형성하고, 2차 건조는 결합수(bound water)를 제거하여 낮은 잔류 수분 수준을 달성한다.
각 단계의 편차는 제품 품질, 안정성 및 규제 적합성에 심각한 영향을 미칠 수 있다. 따라서 온도, 압력, 시간의 정밀한 제어가 필수적이다.
첨단 모니터링 도구 및 최적화된 프로토콜을 적용함으로써 붕괴, 기공 형성 불균형, 과도 건조와 같은 위험을 줄일 수 있다.
1차 및 2차 건조 간 기전적 관계를 이해함으로써 제조업체는 동결건조 효율성을 향상시키고, 제품의 치료 효과를 유지하며, 엄격한 규제 기준을 충족할 수 있다.
본 리뷰는 과학적 엄밀성과 운영상의 정밀성을 통합하는 것이 성공적인 동결건조 결과를 얻기 위해 얼마나 중요한지를 보여준다.
향후 공정 분석 기술(Process Analytical Technology, PAT) 및 모델링 도구의 발전은 이 핵심 제약 공정을 더욱 정교하게 개선할 것이다.
